摘要
本文重点介绍在研新冠药物的研发进展。主要进展有：1）美国FDA紧急授权2种疗法：瑞德西韦和恢复期患者血浆；2）皮质类固醇被证明能够显著降低患者死亡率，已纳入WHO官方指南；3）公司披露治疗COVID-19的中期数据，结果惊艳；4）法匹拉韦在日本达到临床终点，计划申请上市。
目前全球第二波疫情已经来袭，西班牙、法国、英国、加拿大等国都在遭遇新增确诊患者数量的迅速上涨。美国FDA至今没有批准COVID-19的特效药物，尽管给出了两个紧急使用授权，但它们的有效性仍有待在大规模随机临床试验中得到充分证实。
据统计，目前全球在研的新冠治疗药物超过150种，本文将介绍其中最受关注的一些药物的研发进展。
01
新冠治疗药物的三种治疗策略
图：SARS-CoV-2病毒的生命周期和潜在药物靶点
02
目前展现出疗效的药物
1. ：重磅突破！治疗新冠的新希望，三期临床试验中期数据惊艳
是本草已投公司开发的First-in-Class生物创新药，能够调控机体对组织损伤引起的炎症反应，在癌症、自身免疫性疾病、代谢综合征和移植物抗宿主病（GvHD）的致病机制中，具有广泛的潜在治疗意义。目前针对重症和危重症COVID-19进行III期临床试验已完成入组。
图：CD24-通路能选择性抑制DAMPs引起的炎症反应
9月24日最新披露的中期数据，显示了的安全性和出色的治疗功效。结果表明，接受的患者比接受安慰剂的患者有60％的更高的机会实现临床恢复（P = 0.005）。治疗的患者的中位恢复时间为6天，而安慰剂组为10天。此外，死亡或呼吸衰竭的风险降低了50％以上。
由于该试验并未排除其他实验性治疗方法，许多参与者还接受了瑞德西韦和/或皮质类固醇，包括地塞米松。其中，接受和瑞德西韦联合治疗的患者比接受瑞德西韦和安慰剂的患者早7天康复（康复的中位时间为6天vs 13天）；接受和皮质类固醇治疗的患者比接受皮质类固醇和安慰剂的患者早10天康复（康复的中位时间为5天vs 15天）。有关试验结果的更多详细信息将在同行评审的医学期刊发布。
2. 瑞德西韦：多个国家获批，结果不完美但至少可以阻断病毒
公司研发的瑞德西韦（），是首个获得FDA紧急授权用于治疗COVID-19的药物，目前在几十个国家获得不同形式的批准。
瑞德西韦是一种核苷酸类似物，是RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）抑制剂，通过抑制病毒核酸合成来抗病毒。年初，瑞德西韦在新冠患者的同情用药中显示出一定的效果，其后在全球陆续开展了多项临床试验。
总体来说，临床试验结果喜忧参半。中国和美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）开展的三期临床试验，虽然能看到积极的治疗结果，但没有统计学意义。
公司在3月发起大型的三期临床试验（），并陆续发表了部分数据（结果在此不做赘述）。基于这些数据，今年5月，瑞德西韦就获得了FDA用于治疗COVID-19重症患者的紧急使用授权，8月FDA又扩展了该授权，允许治疗所有住院的患者。
目前仍有几项三期临床试验在进行中。借用NIAID所长福奇博士的一句话总结，“虽然不是完美解决方案，但至少可以阻断病毒。”
3. 法匹拉韦：在日本达到临床终点，计划申请批准
由日本公司研发，2014年在日本获批用于新型流感（®）。该药是一种广谱抗病毒药物，可选择性抑制RNA依赖性RNA聚合酶。
在日本一项156名患者参与的试验中，使用法匹拉韦的患者平均康复时间为11.9天，而安慰剂组为14.7天。试验中没有出现任何安全问题。
9月23日，公司表示将寻求监管批准，将法匹拉韦作为一款新冠肺炎治疗药物销售。
图：法匹拉韦（）的作用机制
4. 恢复期患者血浆：获得紧急授权，尚无足够数据支持，引发争议
康复患者的体内会产生针对新冠病毒的特异性抗体，可针对新冠病毒进行有针对性的杀灭和清除，是恢复期患者血浆的治疗原理。
美国FDA8月23日宣布批准使用康复者血浆，作为紧急用途治疗COVID-19重症患者。血浆治疗的随机对照试验的临床数据仍在收集之中，在更有效的疗法广泛应用之前，这可能只是一种权宜之计。
血浆疗法的获批引发大量争议。此前，FDA曾暂缓批准血浆疗法为新冠治疗方案，因为美国多位高级卫生官员都认为血浆治疗方法缺乏重要的随机对照试验数据，现有试验数据不足以支持这种治疗方案。
和血液一样，治疗血浆的供应量有限，必须来自捐献者。不少专家表示，即使此方法确实有效，目前使用血浆治疗也有局限性。
5. and Other 地塞米松和其它皮质类固醇：被证明能够显著降低患者死亡率，已纳入WHO官方指南
包括地塞米松在内的皮质类固醇都具有抗炎症、抗纤维化、以及血管收缩效用，作为一种治疗手段，用于改善急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和败血症休克患者症状已经有几十年的历史。
9月3日，世界卫生组织（WHO）的一项研究发现，接受皮质类固醇治疗的严重COVID-19患者，在随机分组28天后的全因死亡风险与对照组相比，下降34%。
WHO的结果进一步证实了英国大型临床试验的结果——地塞米松能够显著降低患者的28天死亡率。
目前，世卫组织已经发布了新的指导方针，呼吁将皮质类固醇作为新冠肺炎“严重和危重”患者的治疗标准。
03
靶向病毒的药物进展
1. and 中和抗体和抗体鸡尾酒疗法：国内外多家公司正积极推进
LY-是一款有效中和IgG1的单克隆抗体，直接抑制SARS-CoV-2病毒的棘突蛋白。该抗体的设计原理为阻断病毒附着、进入人体细胞，从而中和该病毒、具有潜在的预防和治疗COVID-19的效果。8月3日，礼来宣布开始进行三期临床试验。
REGN-COV2 是再生元公司开发的、用于预防和治疗 COVID-19 的研究性双抗体”鸡尾酒疗法”。6 月 13 日，再生元宣布启动 REGN-COV2 首个临床试验。它由两种与新冠病毒刺突蛋白的关键受体结合域（RBD）相结合的单克隆抗体构成。这两款抗体的 RBD 结合位点不同，组合使用后可以降低病毒对单抗体的抗药性。
阿斯利康公司在研的COVID-19抗体鸡尾酒疗法处于一期临床试验，8月已对首批受试者进行了给药治疗。由2种来自SARS-CoV-2感染的恢复期患者的单克隆抗体组成。
8月10日，本草已投公司百奥赛图宣布，已从200多个可以结合S蛋白的克隆中，筛选出了两个表位完全不同的、能中和野生型及目前已知的所有突变株的中和抗体（Ab1和Ab5）。并且与单用相比，Ab1和Ab5联合用药（鸡尾酒疗法）在临床前动物体内药效实验中效果更加显著，相信在进入临床阶段后会取得出色的治疗及预防效果。
2. / 氯喹/羟氯喹：最具争议的药物
氯喹（）和羟氯喹（）是临床应用多年的一线抗疟及免疫调节用药。疫情初期，有研究者发现这两种药物都可以阻止新冠病毒在细胞中复制。
进一步的详细研究结果令人失望。临床试验数据表明，羟氯喹既不能帮助Covid-19患者病情好转，也不能防止健康人感染冠状病毒。
羟氯喹在美国被高度政治化，总统特朗普在发言中推荐使用，并推动FDA紧急批准了氯喹和羟氯喹的使用。
多个临床结果发表后，FDA又撤回了紧急使用授权，目前WHO、NIH和诺华公司都暂停了相关临床试验，FDA还对其副作用进行了警告。
3. / 洛匹那韦利托那韦：临床试验已被终止
洛匹那韦和利托那韦，是FDA批准用于治疗艾滋病病毒感染的组合药物。7月，WHO宣布停止其临床试验项目中洛匹那韦利托那韦的试验，理由是该分支试验中的新冠住院患者病亡率几乎或完全没有下降。
4. 阿比朵尔：临床结果收效甚微
阿比朵尔是一种广谱抗病毒药，主要治疗A、B型流感病毒等引起的上呼吸道感染，体外研究证明其对冠状病毒均有一定的抑制活性。
虽然体外试验展现出对病毒的抑制效果，但随机对照临床试验的结果表明，阿比朵尔单药治疗在轻度中度COVID-19的临床治疗中收效甚微。
5. 利巴韦林：不良反应大，弊大于利，已明确不推荐
利巴韦林其实是一种老药，俗称病毒唑。在2003年抗击 SARS 期间有过成功的治疗案例，所以在疫情初期曾被给予希望。其实，利巴韦林在2015年抗击MERS冠状病毒时没有表现出良好的疗效，并且在抗击SARS病毒中也出现过严重的副作用。美国FDA将其适应症控制的很窄，仅限于下呼吸道感染和丙型肝炎。
医政医管局在8月19日发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》修订要点中明确指出，不推荐单独使用利巴韦林。
6. EIDD-2801（MK-4482）：二期结果很快公布，口服给药，具有获批潜力
MK-4482是默克公司与 Bio公司合作开发的一种口服抗病毒药物。在临床前研究中，该药显示出针对多种病毒的抗病毒活性，包括SARS-CoV-2，以及导致MERS和SARS的冠状病毒。
MK-4482二期临床结果将于近期公布，未来很有希望获得紧急使用授权。
04
靶向宿主的药物进展
1. ：独特的宿主靶向治疗，阻止病毒进入呼吸道上皮细胞
是本草已投公司Ansun 开发的一种重组唾液酸酶蛋白，可以切割位于人体呼吸道上皮细胞表面的病毒受体唾液酸。换言之，可以阻止病毒进入呼吸道上皮细胞，从而防止病毒感染和传播。该药已证明对多种唾液酸依赖型病毒具有抗病毒活性，特别适合作为治疗多种呼吸道病毒感染的广谱治疗药物。
图：的作用机制是切割病毒受体，防止病毒进入细胞
4月，曾在武汉大学人民医院做过4例患者的临床试验，取得了良好的效果。目前正在美国进行三期临床试验，数据值得期待。
2. 干扰素：临床试验获得积极信号，期待更多数据
细胞感染病毒后分泌的干扰素，能够激发免疫系统去攻击病毒，同时也控制免疫系统以避免损害自体组织。
不同类型干扰素药物（α、β、γ）可用于不同疾病治疗，如慢性乙肝、肿瘤、肺纤维化和类风湿性关节炎等。不过，由于长期服用的副作用，导致大众对干扰素药物存在一些偏见。
新冠病毒在攻击人体的同时，也会抑制干扰素的分泌。基于这一科学发现，研究人员开展了试验，研究干扰素对COVID-19的治疗效果。
中国的一项研究表明，干扰素有助于防止健康人感染。7月20日，英国制药公司宣布，在一项小型临床试验中，吸入型干扰素能够降低了受感染患者感染Covid-19的风险（目前完整数据尚未披露或发表）。
8月，美国国家卫生研究院启动了一项联合瑞德西韦和干扰素治疗新冠患者的三期临床试验，预计将在2020年秋季获得结果。
3. IL-6抑制剂 和 ：临床三期试验宣告失败
和 是临床上使用于治疗风湿性关节炎的药物，作用机理在于阻断IL-6的信号通路来调节免疫。
由于在重症新冠肺炎患者体内可检测到大量的IL-6表达，罗氏及赛诺菲/再生元迅速推进，在三四月份将这两款已经上市的IL-6受体阻断剂推进到三期临床阶段。
但是，7月2号及29号，赛诺菲/再生元及罗氏分别宣布三期临床失败。目前罗氏的 还有一个联合瑞德西韦的3期还正在进行。
4. IL-1抑制剂 和：获得初步数据，需要更多临床证明
重组IL-1受体拮抗剂是以上市药物，获批用于难治性难治性类风湿性关节炎。可能有助于中和严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）相关的炎症，而炎症是导致COVID-19患者急性呼吸窘迫的原因之一。
6月，《柳叶刀》杂志发表一篇关于的研究，结果表明能够降低重症新冠肺炎患者机械通气及死亡风险。其中，组52名患者，标准治疗组44例，组13例（25%）患者和标准组32例（73%）患者接受了ICU机械通气或死亡。
是诺华公司的一种高选择性、全人源化、抗IL-1β的单克隆抗体，获批用于治疗多种炎症相关的疾病。目前诺华正在进行一项治疗COVID-19的三期临床试验。
5. 补体抑制剂：防止过度免疫反应，正在开展二期或三期临床试验
补体作为机体天然免疫中的重要成分，当参与防卫时，会迅速产生大量的补体前体蛋白来响应和检测威胁，对消除外来抗原的侵害和维护机体内环境的平衡具有重要作用。但是补体的过度激活则可诱导炎症反应并影响凝血及纤溶系统，而后引起病理性损伤。因此新冠肺炎的治疗中，可以使用补体抑制剂来控制机体的过度免疫反应。
IFX-1是公司研发的抗人补体因子C5a的全新单抗药，能高效、有效地阻断C5a的生物活性，并对其在人体血液中的靶点表现出高度的选择性。补体C5a是一种强大的炎症介质，参与多种自身免疫和其他炎症性疾病的发展。
在包含30例患者的二期临床试验中，IFX-1治疗组28天全因死亡率为13%（n=2/15），而最佳支持治疗组为27%（n=4/15）。7月，公司宣布，计划启动一个随机双盲安慰剂对照的三期临床试验，继续开发IFX-1治疗严重COVID-19。
是公司的长效C5补体抑制剂，获批用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）。4月底，公司宣布计划开展该药治疗重症COVID-19患者的三期临床试验。
此外，还有 、RA 、等多家公司在研究补体抑制剂治疗COVID-19的疗效。
图：COVID-19病毒驱动的补体激活和补体级联的潜在靶点
6. JAK抑制剂：临床试验效果显著，存在紧急授权的可能性
许多新冠肺炎患者具有与细胞因子风暴和JAK-STAT通路激活增强相似的特征，因此可以推测JAK抑制剂可能会有治疗效果。
是礼来/研发的一款已上市口服JAK1/JAK2抑制剂，用于治疗类风湿性关节炎。联合瑞德西韦治疗COVID-19住院患者的临床数据显示：与瑞德西韦相比，联合瑞德西韦将患者的中位康复时间缩短了一天，并且具有统计学意义。基于该临床试验的数据，礼来计划与美国FDA讨论紧急使用授权（EUA）的可能性。
是诺华/开发的口服JAK1/2抑制剂，在治疗重度新冠患者时显示出良好效果，目前正在进行治疗COVID-19的三期临床试验。
7. 阿奇霉素：对住院患者的死亡率无显著影响
阿奇霉素是临床常见的抗菌消炎药物。《美国医学会杂志》的一项重磅研究证明，在住院的COVID-19患者中，接受或不接受阿奇霉素的羟氯喹患者与未接受药物治疗的患者的院内死亡率无显着差异。
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其它药物进展
1. Stem cells干细胞疗法
干细胞，尤其是间充质干细胞（MSC），被越来越多地应用到新冠肺炎的治疗中。理论基础是MSC具有强大的抗炎和免疫调节功能，降低细胞因子风暴发生的风险。世界各国也都纷纷批准了多想相关的临床研究，但具体效果仍有待验证。
2. 秋水仙碱
一款用于痛风治疗的抗炎老药，具有抗炎和抗凝的作用。有研究表明它对CVOID-19有一定的疗效，但仍有待大规模、长期的研究来验证。
3. 抗凝血剂
抗凝剂通常用于其他疾病，如心脏病，以减缓血栓的形成。新冠病毒可以侵入血管内壁的细胞，导致可能导致中风和其他严重伤害的微小血栓。医生有时会对有血栓的新冠患者使用抗凝血剂，但没有明确证据表明它们对患者有什么好处和风险。9月10日，美国国立卫生研究院（NIH）公布了三项大型随机临床试验，对抗凝药物的治疗效果进行评估。