皮肤年轻化领域美塑配方的应用现状、功效及展望（全文）
中国美容医学新闻中心
皮肤年轻化领域美塑配方的应用现状、功效及展望
付 俊1鲍 峰2裴 璐3综述，孙林潮4审校
（1.上海盈健门诊部 2.上海麦哲生物科技有限公司 ；3.上海美医网络科技有限公司；4.宁波艺星医疗美容医院美容皮肤科）
第一作者个人简介：
1952年法国医生 首次提出了“”疗法，译为美塑疗法或者中胚层疗法，是指将药物注射到人体局部的真皮、皮下脂肪、筋膜、韧带、肌肉、骨膜、关节等，从而达到治疗目的的一种医疗技术。从广义上讲，凡应用药物、生物制剂、激光或物理方法，作用于人体中胚层组织达到治疗目的，都可以被理解为“中胚层疗法”。在2006年5月，其作为新技术亮相中国。至今，它的发展在中国经历了一个从小波峰进入波谷再跃上大波峰的过程。引进之初，新技术总会受到业内医生的关注，从而掀起一波小浪潮。但很快，一方面，光电理论及科技的发展引发了医学美容仪器的井喷式出现，其显著的临床效果将大众目光成功聚焦；另一方面，在国内能合法使用到的美塑配方乏善可陈，疗效不尽如人意，美塑疗法在国内运用的小热潮渐趋回落，加之涉及使用级别的问题，尤其主流的公立医院几乎没有美塑疗法的身影，倒是在民营医美机构或部分生活美容机构尚保留一定的市场份额。
近几年来，美塑疗法重新抬头，并大有席卷全国之势，无论美塑疗法相关仪器还是配方，都纷纷出现新的亮点。尤其配方版块，更是涌现了大量新产品，以至于到了令人眼花缭乱的程度。究其根源，笔者认为：①科技的进步，让美塑疗法的很多运用细节得以升级迭代；②大众美容手段要求向微创、无创无限趋近；③操作简便、成本相对低廉而同时还高效的美容项目被更多机构青睐并有互联网助推；④美容人群在快速增加，年龄跨度呈现向两极延伸的趋势，而初次尝试医美的人，美塑疗法往往是种让人容易接受的项目。
笔者将美塑配方进行分类梳理，旨在纷繁的配方世界里梳理一条相对清晰的脉络，以便临床医师运用时能够得心应手。
1 单纯使用透明质酸（ Acid，HA）的美塑制剂
这类制剂主要有非交联透明质酸、小颗粒交联透明质酸（比如Vital、Vital Light，法国公司；，韩国G-MED公司）以及不同颗粒大小复配的配方（例如四合一透明质酸制剂，法国公司）①众所周知，天然透明质酸在组织内的半衰期仅为1～2d（真皮内注射的透明质酸很快会被清除，并在肝脏内降解为二氧化碳和水），并不适合单独用于美塑治疗。早在2006年，Amin等就用多种维生素与非交联透明质酸按9:1配成混悬液，进行皮肤年轻化的美塑疗法，结果无论在远期临床效果还是重要组织学甚至包括胶原纤维的超微结构方面都没有任何变化。与此相反的是2008年意大利学者 F等，挑选了5位平均年龄为61岁（56～67岁）的女性受试者，用自身对照方式对她们中度光老化的手背部皮肤分别于0、2、4周使用美塑疗法注射非动物源、稳定的透明质酸（20mg/ml），并使用20MHz B模式超声仪于治疗前及最后一次注射治疗后7d检测表皮下低回声带（ Low Band, SLEB）。SLEB被认为是光老化的指征之一，其与弹性组织变性、胶原蛋白降解直接相关。结果显示，与基线数据（SLEB缺失）相比，所有受试者的SLEB均有显著提升，同时临床上所有受试者的皮肤质地在治疗后均有明显改善。2008年后稳定的透明质酸美塑疗法的临床研究不断出现在学术杂志上。例如2009年等曾对比过小颗粒稳定透明质酸（含利多卡因）SP-HAL与非交联透明质酸对手部皮肤治疗的效果。25位受试者分别在第0、4、8周随机接受了以上两者之一的注射。结果，在第12周时，与非交联透明质酸侧相比，接受SP-HAL治疗侧，皮肤弹性、光滑度、含水量以及经表皮水分丢失均显著改善，效用约维持6个月左右。其机理为在真皮层均匀、精准注入微量稳定透明质酸，通过增加细胞外基质的方式，利用透明质酸强大的锁水能力，使皮肤水分、弹性增加，肤质、肤色改变，屏障功能增强。关于近年才出现的自交联透明质酸，由于其不使用交联剂，有一定的创新性，但在性能、功效方面，相关临床及基础循证研究报告尚少，值得后期进一步关注。
2 以非交联透明质酸为载体，搭配不同营养物质
该类产品占比越来越多，比如嗨体（中国爱美客公司），再比如在欧洲已成为美塑疗法经典配方的菲洛嘉NCTF（New ，法国公司），以及其后诞生的丝丽动能素CT50（ ，法国公司）等。嗨体在HA之外添加了L-肌肽、3种氨基酸、维生素B2；菲洛嘉在HA之外，搭载了53种成分，涵盖12种维生素、23种氨基酸、6种辅酶、5种核酸、6种矿物质、1种抗氧化剂；而在搭载了类似的50种活性物质外，还利用不同浓度的透明质酸制备了三种剂型供不同临床需求使用。
保持肌肤年轻活力的关键之一是成纤维细胞，其是在皮肤真皮层中形成胶原纤维、弹力纤维的主要细胞，还能合成和分泌层粘连蛋白、前列腺素、白三烯、细胞因子及其它因子等。产生的胶原蛋白宛如钢筋搭建成的皮肤支架，使皮肤细腻光滑富有弹性。皮肤老化的一个重要机理就是真皮成纤维细胞机能障碍、生物合成能力降低、成纤维细胞产生的细胞外基质减少，无法维持肌肤的活力。这类配方的设计原理在于通过添加各种营养成分改善微生态，提升皮肤对胶原纤维、细胞外基质的合成能力，部分还通过配方进一步完善其它能力（黑素细胞的抑制，氧自由基的清除等）。
以NCTF为例，补充矿物质是用其离子形式（Na+、K+、Ca2+、Mg2+）以调节众多的细胞功能，从而改善不同的生物代谢；经皮下补充核酸，可以促进真皮重要蛋白质的合成，并重构整个皮肤组织；直接将辅酶导入真皮组织，可以促进该皮肤层的生化反应，并加速组织重建。氨基酸的补充不仅为合成蛋白质提供原料，同时特定的氨基酸可以重建继而修复受损的皮肤组织。多种维生素则保障细胞营养，促进细胞功能。
3 胶原蛋白制剂
目前国内医美市场上主流的配方有类人胶原蛋白修复敷料（可丽金，西安巨子公司）及水光蛋白制剂（伊肤泉，广州远想公司），前者是将人体胶原蛋白的mRNA逆转录成cDNA，并经过体外修饰后重组于大肠杆菌内，经过高密度发酵、分离、纯化等工艺生产的一种水溶性高分子生物蛋白，为三螺旋重复结构。由于其为人源性单细胞蛋白，在很大程度上避免了病毒隐患和排异反应，同时由于变性温度高（接近70°），可常温保存和运输。后者虽是动物源性，但保留了三交叉螺旋结构，在生物活性上有一定的优势。该类配方特点：直接往真皮内添加胶原蛋白，可以通过自身结合的方式，从环境和皮肤深层储存水分，协助修复皮肤屏障结构及功能，还有部分促纤维细胞形成和促上皮细胞形成的作用。笔者参与开展的类人胶原蛋白修复敷料多中心临床观察已接近尾声，初步的结果显示其在改善皮肤质地、细纹、肤色方面有较好的效果。
4 混合生长因子系列
4.1 异体混合生长因子美塑配方：此类配方早已为大家所熟知，近年来还有越来越多的同类配方走进人们视线。其中占据中国医美市场最大，时间最久的当属伊肤泉生长因子系列配方，它们从建立迄今已14年余，其获得专利的“长效细胞生长因子”在作用于人体后，可将活性从普通细胞生长因子的3～4h延长至180h。此外，美国的安俏（AQ，美国AQ Skin 公司），韩国的AAPE（ - stem ，韩国公司）也在近几年陆续登陆中国。前者由加州欧文分校的免疫学博士Ahmed AI-研发，取材自新生儿包皮组织，借助流氏细胞仪分类收集并生产出不同组群的纯化人源性生长因子，转化生长因子（TGF-β）,含量较高是其特点之一。根据不同治疗部位，比如头皮、面部、阴道，混搭出不同的多重生长因子配方，在使用时根据临床需求做到有的放矢。AAPE又名人体脂肪源性干细胞（ADSCs）条件培养基蛋白质精华液，其取材自健康青年人的脂肪细胞，包含150种以上的天然非重组生长因子，加上其它多种与细胞再生相关的细胞因子，共含800多种人体蛋白质。
4.2 自体混合生长因子美塑配方：又分为血液来源、脂肪来源、毛发来源、皮肤来源等等。
以血液来源为例，20世纪80年代起，各国学者们就根据全血中各种成分沉降系数的不同，利用离心的方法从外周全血中分离出富含高浓度血小板、白细胞、纤维蛋白原和细胞生长因子的血液提取物，用于创伤修复和促进组织再生。由于分离方法不同，所得到的血液提取物内含有的有效成分和数量也有所不同。
首先上市的是富血小板血浆（-rich , PRP）。1984年，Oryan等采集自体静脉血并加入抗凝剂后，通过恒速（后改为二次梯度）离心方法，提取了富含血小板（血小板数为外周血的4倍以上）的血浆。当PRP与氯化钙以及牛凝血酶混合后，各种生长因子即从血小板中的α颗粒中释放出来。作为第一代血浆提取物，PRP被广泛运用于创伤修复、皮肤年轻化等领域。但是，牛凝血酶的使用往往伴随着凝血因子V、Ⅺ抗体的形成，在使用过程中有发生交叉感染、免疫反应、凝血紊乱的风险。
2000年，富血小板纤维蛋白（-rich , PRF）正式亮相，法国Dohan采用外周全血直接离心而不添加任何生物制剂的方法，获取了凝胶状PRF。由于离心分离制备过程中无抗凝剂，对正常人体生理功能无干扰，利用PRF细胞生长因子的调节作用和纤维蛋白的支架作用，促进组织修复和再生，临床上再次得到推广运用。
2006年，Kim研发了自体浓缩生长因子（ ,CGF），他采用特殊的专用离心设备，以不间断变速离心技术，使血液中的血小板不断地碰撞、破裂，释放出更多的生长因子，纤维蛋白的拉伸强度及黏合度也均高于定速离心机。从而CGF表现出比PRF更高的拉伸强度，更多生长因子，更高的黏度和黏附力。有研究表明，其缓慢释放生长因子的持续时间长于PRF，多达13d，这不仅提高了CGF促进组织细胞的迁移、增殖和分化能力，同时增强了修复组织与器官的再生能力。遗憾的是，国内这方面的技术更新速度较慢，CGF的普及与推广工作在这两年才有了一些起色。
又比如脂肪方面，2006年南方医科大学南方医院鲁峰博士团队推出了创新性的脂肪干细胞胶（ Gel，SVF-Gel），是通过物理方法有效去除脂肪组织中的油滴后得到的脂肪浓缩提取物，每10ml的脂肪组织中，可浓缩提取2ml富含脂肪干细胞和细胞外基质（主要成分是胶原蛋白，弹性蛋白和粘多糖）的精华。该脂肪来源干细胞能分泌多种生长因子和骨形成蛋白-2，同样可以通过美塑的方式，例如27G细小的针头精确注射到皮肤真皮层和皮下。
到此，我们总结一下以混合生长因子为配方的美塑治疗在年轻化领域的作用原理：这是一类能通过与特异的细胞膜受体结合，调节细胞生长与功能的多效应多肽类物质。其中主要包括血管内皮生长因子（ , VEGF）、成纤维细胞生长因子（ , FGF）、表皮生长因子（ , EGF）、血小板衍生生长因子（- , PDGF）、胰岛素样生长因子（ , IGF-1）、转化生长因子-β1（ , TGF-β1）等。在多种高浓度生长因子被激活的情况下，它们分别与靶细胞表面的特异受体结合，可精准调节靶细胞的代谢活动，实现高效的抗氧化、修复、抗皱、生发等功效。
以AAPE为例，Won-Serk Kim等研究员利用叔丁基氢过氧化物（tbOOH）诱导氧化损伤模型后进行抗氧化实验，检测ADSC对人表皮成纤维细胞（HDFs）的保护作用。结果发现ADSCs条件培养基（ADSC-CM）具有与100μmol/L抗坏血酸一样的强抗氧化作用，并且通过蛋白质组学分析在ADSC-CM中检测到多种抗氧化蛋白，最终认为其是控制和预防各种皮肤问题，包括伤口愈合及衰老过程中抵抗自由基引起皮肤损伤的良好候选物。
国内学者李利、王曦等，对30位志愿者进行随机双盲半脸对照实验，治疗侧使用微针导入脂肪源性干细胞（ADSCs）培养液蛋白提取物，对比使用超纯水的对照侧，在黑色素指数、皮肤光泽度、皮肤粗糙度、弹性及皱纹改善方面均有明显提升（差异具有统计学意义）。大于70%受试者表示，治疗侧皮肤在皱纹、紧致度、弹性、水分、美白以及光泽度上都有明显提升。
再以CGF为例，虽需要采取自体血液，但其规避了药物类毒性和自体免疫反应。Marx等研究证实CGF中存在TGF-β1、VEGF和大量的CD34+细胞，这些成分有助于血管维护、血管新生、血管再生和调节免疫的作用。另外，CGF成分中含有的纤粘连蛋白及亲玻粘连蛋白，将血小板释放的生长因子聚集在局部而发挥作用，还能作为新生细胞和组织支架促进衰老皮肤的修复。
当然，以上不同美塑生长因子制剂，其原料来源不同、提取制备机理各具特色，有效成分种类、浓度、活性方面也有所区别。我们期待有更多横向比较的基础及临床研究，可以将我们的认识与运用推到更新的高度。
5 多个成分协同或重在某个成分的鸡尾酒配方
5.1 协同多个成分的鸡尾酒配方：例如英诺皮肤世家（，西班牙公司）的去黑素，其配方成分有葡糖酸铜、有机硅、谷胱甘肽、维生素C等，一方面促进细胞再生、提升结缔组织弹性和强度，另一方面对抗自由基，从源头阻断黑色素的供应，并淡化色斑。北京协和医院孙秋宁教授团队曾行小样本临观，使用美塑枪（深度约1mm）治疗3次后，皮肤质地与肤色得到明显改善。笔者对小样本观察一段时间后发现，其对于顽固性黑眼圈有令人惊喜的疗效。对其中远期疗效观察，尚在进行中。
5.2 重在某一成分的鸡尾酒配方：同为英诺皮肤世家的另一配方：提拉素，主要成分为甲氨基乙醇（,DMAE），同时辅以有机硅、锌、硫辛酸。在消除自由基、促进组织愈合、维持结构完整的基础上，利用DMAE这一乙酰胆碱的前体，引起细胞内微小纤维的收缩，紧实肌肉、提拉皮肤、改善细纹。此外DMAE还可以刺激汗腺的烟碱受体增加皮肤的保湿度，作为抗氧化剂增强细胞膜对抗自由基的能力，以及通过刺激巨噬细胞的活性增强皮肤的防御功能等。值得一提的是提拉素的使用，其主要针对肌肉、筋膜系统，使用层次会更深，施治技巧也会大相径庭。国际上关于DMAE的功效性研究及报道很多，但国内美容研究甚少，我们很有必要在后期多开展一些这方面的研究并关注其中远期效果。
类似的还有以SCA细胞修复因子为主的配方：安多可（，西班牙IFC 制药集团），这一源自蜗牛分泌物的成分主攻修复领域。2013年美国圣地亚哥的 Fabi医生团队曾对25例严重光老化的受试者进行了为期14周的随机、双盲、双中心临床研究，采用早晨8% SCA乳剂外抹，睡前40% SCA精华外用。结果:12周后，活性成分侧眼周皱纹明显改善(P=0.03)，而皮肤质地，在第8、12周，甚至停止使用后的2周(第14周)，依然比安慰剂侧改善得更明显。
6 多聚脱氧核苷酸
多聚脱氧核苷酸（ide, PDRN）在临床的运用由来已久，但运用于美容领域相对晚一些，例如氐殊系列（D-CELL，韩国 公司），为从三文鱼（又名鲑鱼）的生殖细胞中提取的DNA成分，该PDRN与人体的DNA碱基组成几乎是一致的，保证了与人体较高相容性的情况下，作为腺甘酸A2A受体激动剂，通过增进DNA合成实现促进真皮成纤维细胞分泌及组织再生；其次，促进血管内皮生长因子（VEGF）分泌，促进血管内皮细胞迁移、增殖和血管形成；再者，DNA分解形成的核苷酸与腺甘A2A受体结合，双向调节相关炎性及抗炎因子，可发挥持续抗炎作用。
以热损伤为例，它的典型临床特征是皮肤修复过程差、血管生成受损。PDRN可以增强热损伤创面再上皮化，缩短愈合时间。在治疗过程中表现出独特而显著的系统性效应：降低血清肿瘤坏死因子的多效细胞因子的水平（TNF-α）和增强伤口VEGF表达及CO产量。不仅如此，在治疗糖尿病足、口腔炎症等方面均表现不俗。而在美容方面，有望成为敏感肌肤、炎症性皮肤问题、老化问题等的新帮手。
综上所述，美塑配方年轻化版块正在悄然发生改变，从简单的“缺啥补啥”，到微生态治疗再到细胞和细胞因子治疗直至组织工程手段……。此外还有部分有潜力的手段尚在观望，而减脂塑形和护发生发等适应症板块，将来也是前景广阔，可另行文再详尽介绍。
正因为有了以上的发展，美塑疗法的制剂近年来越来越受到各大医美及制药公司的关注，而终端机构也更乐于在不依赖大型仪器的形势下，便利地开展高效、快捷的治疗手段。除了以上提到的方法，还有很多尝试和探索还在持续进行，无论是方法还是注射配方本身。而与此同时，医美光声电仪器、线材、手术等领域，甚至包括基础理论和研究都在迅猛发展，可以预见，整合治疗必将成为未来主流，而配方版块亦会更加精彩！
最后，由于不同国家相关制度各异，国内部分配方的使用方法尚在临床探索中，希望大家合法使用，更希望条例与科技发展未来渐趋同步。
本文引用格式：
付俊,鲍峰,裴璐，等.皮肤年轻化领域美塑配方的应用现状、功效及展望[J].中国美容医学,2018,27(10):17-21.