让我们回到1996年，那一年，詹姆斯·艾利森博士在加州大学伯克利分校的研究团队，在《科学》杂志上发布了里程碑性的科学论文，首次揭示了阻断CTLA-4蛋白的功能，能够提高抗肿瘤的免疫力。在太平洋的彼岸，京都大学的本庶佑博士还在研究PD-1基因敲除小鼠的表型，努力确认PD-1蛋白在动物体内的功能。而我们故事里的第三位主人公尼尔斯·朗伯格博士，正在一家名为的生物科技公司，开发能够产生人类单克隆抗体的小鼠模型。
尼尔斯·朗伯格博士本人也是名出色的科学家，他师从哈佛大学的诺贝尔奖得主 博士。在读博士时的师兄是日后大名鼎鼎的合成生物学和DNA测序先驱 博士。获得博士学位之后，尼尔斯前往纽约的纪念斯隆凯特琳癌症中心继续深造。在那里，他开始对单克隆抗体的药物研发产生了浓厚的兴趣。当时，科学家们开始意识到单克隆抗体可以作为治疗人类多种疾病的方法。然而，这些单克隆抗体需要被人源化，才能不被人类的免疫系统排斥。
尼尔斯决定这是他想要攻克的难题，他加入了公司，开发通过基因工程改造的小鼠模型，让这些小鼠成为产生全人源化单克隆抗体药物的”工厂“。他成为使用转基因小鼠生产全人源化单克隆抗体技术的先驱，创建了后来名为的技术平台。
当尼尔斯遇见詹姆斯
1998年，尼尔斯和詹姆斯在一场晚宴上相遇。这时，詹姆斯正在试图寻找一家生物技术公司作为合作伙伴，将他对CTLA-4的研究转化为改变患者生命的疗法。而这时候，公司已经被位于新泽西州的公司收购，尼尔斯已经是公司的高管。在晚餐结束之后，尼尔斯邀请詹姆斯去旅馆的酒吧里喝上一杯。詹姆斯谈到了将CTLA-4研究进行转化过程中的困难，虽然在《科学》杂志上发表了论文，但是生物医药界对免疫检查点抑制剂能否成功仍然充满疑虑。尼尔斯决意证明他的公司能够迅速地展开CTLA-4的转化研究工作，成为詹姆斯的合作伙伴。在一整瓶威士忌酒的陪伴下，两位科学家的交流从晚上持续到天明。
回到自己的房间后，尼尔斯拿出笔记本，将他与詹姆斯的谈话内容写成几页的笔记，他要确保自己不会忘记他的新合作伙伴最想完成的事情。
詹姆斯·艾利森博士（图片来源：德克萨斯大学MD安德森癌症中心官网）
利用的抗体生成技术，尼尔斯迅速启动开发靶向CTLA-4疗法的研发工作。在1999年，他的研究团队就获得了可用于临床试验的抗CTLA-4抗体。2000年，这款抗体首次在17名黑色素瘤患者身上接受检验。三名患者的肿瘤显著缩小，其中一名患者的肿瘤似乎完全消失了。
随着积极的试验结果不断涌现，的抗CTLA-4疗法得到了越来越多的关注。在2004年，百时美施贵宝（BMS）公司与达成研发协议，共同开发这款抗CTLA-4疗法。这款抗CTLA-4疗法日后成为了第一款获得批准的免疫检查点抑制剂（），在2011年获得批准治疗黑色素瘤。
当尼尔斯遇见本庶佑
1999年，在太平洋彼岸的本庶佑教授率领的研究团队在《》杂志上发表科学论文，描述了PD-1基因敲除小鼠的自身免疫疾病症状，确认了PD-1蛋白在免疫系统中起到的负面调节作用。2003年，本庶佑教授与日本医药公司Ono 共同申请了关于抗PD-1疗法的专利并且开始了抗PD-1疗法的研发。
尼尔斯和他在公司的同事们注意到了本庶佑教授的工作，也开始在他们自己的小鼠模型上开发抗PD-1抗体。他多次飞往日本，与Ono 公司洽谈获取开发PD-1疗法的授权。终于在2005年，公司与Ono 公司达成协议，利用公司的抗体生产平台和Ono 公司对PD-1研究的专长共同开发抗PD-1疗法。
本庶佑博士（图片来源：大臣官房人事課 [CC BY 4.0 ()]）
然而，这一合作几乎未能发生！尼尔斯回顾起当时在长达一整天的高管会议上他与另一高管的激烈争论。争论的焦点是，公司将整个身家投入到第二款癌症免疫疗法上去是不是风险太大？尼尔斯的论点是：我们具有癌症免疫疗法开发的专长，而且这两款药物可能构成组合疗法，产生更好的疗效。
尼尔斯赢得了这场争论最后的胜利，抗PD-1疗法的临床试验在2006年展开。这款抗PD-1疗法便是未来的。
“我很幸运地在正确的时间出现在正确的地点”
2018年诺贝尔生理学或医学奖的领奖台上没有尼尔斯。然而没有他与他的长期合作伙伴Alan 博士的工作，我们可能还在等待改变癌症治疗格局的免疫疗法时代的到来。
尼尔斯率领研究团队开发的技术平台成为了生产的技术平台。而这一技术平台，在之后，还在不断产生新的全人源化单克隆抗体新药。迄今为止，已有10款基于这一技术平台的单克隆抗体药物获得了批准，其中包括治疗多发性骨髓瘤的和治疗银屑病的等多款重磅药物。这也再次强调了成功的医学转化，对于患者有多么重要的意义！
如今，在百时美施贵宝领导癌症免疫疗法开发之后，尼尔斯将踏上新的旅程。他将成为风投公司 的顾问。“我想看看外面有什么新东西，”他说：“不是有哪些对我个人的新机会，而是有哪些新生物学和新技术能够被转化应用。”
“我很幸运地在正确的时间出现在正确的地方，我也认识到这可能不会再出现，”他说：“然而，我仍然想要有所贡献。”
参考资料：
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