被HIV感染却不会发病？！他们是天生就能压制病毒的罕见“精英”
绝望的代名词：HIV
人类免疫缺陷病毒（Human Virus, HIV）就是一个“木马式”病毒，它们不感染流感病毒喜爱的呼吸道，不感染疱疹病毒喜欢的神经组织，而是对专门保护人体免受病原体入侵的“军队”——免疫细胞下手。HIV 不但让免疫防线逐步瓦解，最终还会为自己搭建一座病毒复制的工厂。没有免疫系统的保护，人体就无法抵抗环境中病原体的入侵，成了砧板上的一块肉，任由各种寄生虫、细菌、病毒瓜分。
人体的免疫系统一旦崩溃，就失去抵御外界各种病原体的能力……（说不害怕都是假的……）来源：
HIV 主要感染的是 CD4+ （阳性）T 细胞，它号称适应性免疫反应的中枢指挥官（ HIV 也感染一部分单核细胞和巨噬细胞）。为什么 CD4+ T 细胞如此重要呢？它又被称为辅助型 T 细胞，顾名思义就是帮助其他免疫细胞执行功能的 T 细胞。这类细胞根据功能被分成许多亚型，可以分泌不同的细胞因子，行使不同的辅助功能。它们既可以活化 B 细胞产生有效的抗体来中和侵入人体的病原体；又可以活化嗜酸性粒细胞启动抗寄生虫功能；还能活化 CD8+ T 细胞启动细胞杀伤功能，消灭所有“不正常”的细胞（比如被病毒感染的细胞或肿瘤细胞等）。
没错！CD4+ T 细胞就是这么能干！就是这么多功能！就是这么重要！抗肿瘤、抗病毒、抗寄生虫、抗霉菌、抗细菌的免疫反应都需要 CD4+ T 细胞来调控。一旦中枢指挥官不存在了，免疫系统的各部份反应就崩解了！来源：
因此，HIV 感染了 CD4+ T 细胞后，会利用这群细胞大量复制病毒，造成机体的 CD4+ T 细胞含量特别低甚至缺失，并且失去了抵御寻常病原体的能力——患者由此最终进入“艾滋病期”，表现出免疫功能低下、相关免疫细胞数量异常，还会引起卡波济肉瘤、非何杰金淋巴瘤、脑部弓形体病、卡氏肺囊虫肺炎等可怕的多发性肿瘤或病原体感染。
鸡尾酒疗法的诞生
这样来看，治疗艾滋病的方法其实很明确：使用疫苗或者用外来药物阻止细胞复制更多的病毒。但是别忘了，HIV 是单链 RNA 逆转录病毒，和双链 DNA 病毒（如人类疱疹病毒）相比，它的突变率可能比后者高出数千甚至数万倍。如果只使用一种抗逆转录病毒的药物，只要 HIV 病毒中药物瞄准的靶点突变了，药物马上就会失效，因此目前还没办法研制出有效的预防性疫苗。
然而转机总会出现：1995年，美籍华裔的何大一博士（David Ho）发明了著名的“鸡尾酒疗法”（ ）。这一疗法就像成分多样的鸡尾酒，组合了针对不同靶点的多种抗病毒药物（主要为逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂），避免病毒对单一药物迅速产生抗药性而影响疗效。鸡尾酒疗法有效抑制了 HIV 的复制，使人体的免疫功能获得提升，并降低了艾滋病患者的死亡率 。根据 1998 年新英格兰医学杂志报道，在使用了鸡尾酒疗法后，艾滋病死亡率从 1995 年的 29.4 人/百人降低至 1997 年的 8.8 人/百人。
何大一博士成为了 1996 年时代杂志的年度封面人物。他当年发明的艾滋病鸡尾酒疗法让艾滋病患者看到了希望。
但是，鸡尾酒抗病毒疗法仍然是个“治标不治本”的缓兵之计。它只能控制住病毒却无法根治艾滋病，患者必须终身服药。治疗费用虽然已经有所降低，但对大多数发展中国家来说依然高昂。那么，还有什么方法可以治疗艾滋病呢？
大自然可能早就给出了它的提示。
HIV 精英控制者
自从艾滋病被发现以来，世界各地就不断冒出这样的零星病例：患者 HIV 病毒检测呈阳性，从未接受过任何抗病毒治疗，但是 TA 的血液中病毒含量低、CD4+ T 细胞能够维持在一定水平，十几年甚至几十年不发病。这些人被称为“HIV 精英控制者”（HIV Elite ），HIV 就像在他们的细胞内“睡着”了，而且很可能不打算再醒过来。这些 HIV 阳性的患者究竟拥有怎样的“超能力”，能让 HIV 陷入“沉睡”呢？
超能力1. HIV 基因复制“阻碍者”
2014 年，法国国家卫生研究院（ de la Santé et de la Mé, ）的科学家报道了两个 HIV 精英控制者的病例。科学家们发现这两位患者体内的病毒基因组之所以“沉睡”而不活动，是因为它的遗传密码“被”突变了，原因可能和细胞内 这个酶的活性增加有关。 是细胞内的抗病毒机制分子之一，主要促使外来的单链 RNA 突 变，使 RNA 病毒无法成功复制自己的基因组，但 HIV 的 Vif 蛋白可以和这类酶结合，使其无法作用。不过由于 的多态性，导致某些基因型的 不会被 Vif “劫持”，让 HIV 无法在被感染细胞中完成基因复制，因而无法完成量产病毒的目标。
超能力2. HIV 中和抗体“制造者”
除了能够阻止 HIV 病毒基因组复制，还有些精英控制者能产生中和 HIV 病毒的抗体，发挥“掌控” HIV 病毒的能力。2016 年，来自中国疾病预防控制中心、北京大学、南开大学和美国斯克利普斯研究所（The , TSRI）的研究人员合作开展研究，发现在一名中国的 HIV 精英控制者体内存在一种能够中和 HIV 的抗体蛋白 VRC01，它主要作用于 HIV 表面和 CD4 分子结合的 gp120 蛋白上，这个位点在不同病毒株之间相对保守，因此可以中和不同类型的 HIV 毒株。该研究以 HIV 阳性感染者的罕见有效抗体为基础，提出了采用“反向工程”方法设计通用的 HIV 治疗型疫苗的方法（与人为设计抗原、诱导人体产生保护性抗体的“正向”疫苗设计策略相反，“反向工程”指的是直接找到抗体来抵抗疾病）。
2017 年，美国洛克菲勒大学的科研团队使用从 HIV 精英控制者体内发现的两个 HIV 中和抗体（/ 10-1074）制备而成的“双价合成抗体（ Anti-HIV-1 ）”，治疗感染了嵌合猴人免疫缺陷病毒（/Human Virus, SHIV ）的猴子。他们发现，这些抗体能抑制病毒，使病毒水平达到或低于不可检测级别，并且抗体功效能维持六个月。
“合二为一”的双价合成抗体能和HIV的不同糖蛋白位点特异性结合，启动体液免疫反应，中和HIV病毒。来源：David C. “ HIV”Cell, 165, Issue 7, 16 June 2016, Pages 1563-1564
超能力3. HIV 携带细胞“识别者”
以上都是 HIV 精英控制者体液免疫的保护作用。那么，HIV 的感染目标之一的 CD4+T 细胞本身也能帮助这些患者控制 HIV 的复制吗？
2016 年，法国巴斯德研究所及国家卫生研究院的科学家们通过 HIV 精英控制者与其他 HIV 阳性患者的对比研究，发现前者体内有一群特殊的 CD4+ T 细胞：它们能辨识 HIV 特异性表达的 多肽，并且还会表达一种能与 结合的蛋白质受体——二者结合后产生的信号能使细胞分泌多种抗病毒的细胞因子，抵御 HIV。未来或许能够使用 CAR-T 技术，将这种只有 HIV 精英控制者的 T 细胞才会表达的受体基因转入其他 T 细胞，从而控制 HIV 与艾滋病。
目前治疗肿瘤的“网红”疗法：CAR-T，也可能应用在艾滋病的免疫治疗中。来源：
超能力4. HIV 感染细胞“杀伤者”
HIV 的目标是 CD4+ T 细胞，CD4+ T 细胞又是适应性免疫反应的中枢指挥官，但自然会在复杂的免疫系统网络中只设计唯一的中心吗？其他的免疫细胞难道就只能坐以待毙了吗？当然不是！
新一期的 期刊中，美国宾州大学的研究者发现一部份 HIV 精英控制者免疫系统中，负责“清除异己”的杀伤性 CD8+ T 细胞不像大多数人的那样会在外周血巡逻，而是会迁移至淋巴组织并在那里待命。这群特殊的 CD8+ T 细胞的表型、转录及表观遗传学特征都和一般驻守在淋巴结里的记忆 T 细胞（ T cells, TRM）类似，能够快速反应，有效控制 HIV 的复制。因为被 HIV 感染的细胞仅有 10% 的时间在外周血循环，因此这项研究提示了能有效控制 HIV 的“位置”不在外周血，而是在组织中，要消灭这些被病毒感染的细胞就要找到它们的“巢穴”，一网打尽！
“人无完人”
那么，这些 HIV 精英控制者真的是幸运儿吗？未必！他们较其他 HIV 阳性患者有更高的几率因 HIV 无关的疾病住院治疗。他们通常有严重的免疫或炎症反应，并且高发淋巴纤维化或心血管疾病等。另外，目前也没有医学研究证明他们血液中的病毒含量低就不会传播 HIV 病毒。
因此，了解 HIV 精英控制者对抗（或者说“控制”）HIV 病毒的免疫机制真的能给我们治疗艾滋病的有效提示吗？目前，已有几项从HIV精英控制者体内发现的中和抗体或T 细胞受体申请进行临床人体试验，结果值得我们拭目以待。
鸡尾酒疗法是全方位抑制病毒基因组复制和病毒颗粒包装，而利用HIV精英控制者开发的免疫疗法，是试图“升级”人体天然的抗病毒反应，利用“升级版”的自卫武器控制病毒基因组复制。但这些治疗方式还是没办法阻止HIV将病毒基因组镶嵌入宿主细胞的基因组，因此HIV病毒携带者还是有可能会发展成艾滋病。
2016年，有科学家尝试使用目前当红的魔剪直接特异性“”HIV病毒基因组，阻止它镶嵌至人的基因组内。目前，加拿大蒙特利尔麦吉尔大学的科学家已在体外培养的T细胞中成功阻止了HIV感染和病毒基因组镶嵌。这听起来是一个“釜底抽薪”的完美方法，对不对？
但，这世上从来就没有完美的事，疗法的问题是必须改造人体内相当一部分的T细胞基因组才能达到效果，而且也有其他研究团队发现HIV能在短时间内让靶向的特异性序列发生突变，使得-Cas9系统失去“导航”，无法摧毁HIV病毒基因组。
利用 基因编辑技术能否“治愈”艾滋病呢？
但就像何大一博士的“鸡尾酒疗法”一样，说不定合并不同的治疗方案能提高治疗效能，帮助更多 HIV 携带者控制病毒复制，最终让他们像那些数量稀少的精英控制者们一样，与体内的 HIV “和平相处”。
参考资料与文献：
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