HIV治疗已迈入整合酶复方单片制剂时代，“鸡尾酒疗法”依旧是最有效方案
HIV治疗进入整合酶复方单片制剂时代
“艾滋病虽无有效疫苗进行预防，也无法被治愈，但抗病毒药物的出现大大抑制患者体内的艾滋病毒。如今HIV疗法也迈入整合酶复方单片制剂时代，艾滋病已经不再等于‘绝症’，已成为可防可控、可长期管理的慢性疾病。”日前，中华医学会感染病分会艾滋病学组委员、天津市第二人民医院感染二科马萍主任在接受采访时表示，艾滋病的最终治疗目标是延长患者生命，提高生活质量。
为实现“到2030年终结艾滋病流行”的目标，我国不断扩大HIV创新抗病毒药物的可及性,与全球同步先进的治疗理念，将提升患者生活质量作为艾滋病防治的重要目标之一。随着创新抗逆转录病毒治疗药物被陆续引入中国并纳入医保，将有更多感染者能够获得更规范、更高依从性和个体化的治疗方案，让重享高质量的生活成为可能。
“鸡尾酒疗法”依旧是HIV治疗最有效方案
人类免疫缺陷病毒（HIV，也称艾滋病毒）是一种能攻击人体免疫系统的病毒。它把人体免疫系统中最重要的CD4淋巴细胞作为主要攻击目标，大量破坏该细胞，使人丧失免疫功能，因此，人体易于感染各种疾病，并可发生恶性肿瘤，病死率较高。
自上世纪艾滋病被发现以来，人类与这一疾病的战斗始终未曾停止。
“HIV病毒主要攻击的是人体的免疫系统，当患者长期达到病毒抑制，其生活质量和预期寿命与常人无异。”马萍介绍，国际共识指出，选择适当药物并规范进行治疗的HIV感染者能持续并有效地抑制艾滋病毒，如病毒载量持续保持低水平，检测不到病毒，理论上就不会将HIV病毒感染给性伴侣，即“U=U”(持续检测不到=不具传染性)。
然而，HIV病毒容易突变，单一药物无法很好的控制病毒复制增殖，因而多种机理不同的药物联合使用，可以最大限度的抑制病毒复制。“目前最有效的治疗艾滋病的方案就是这种‘鸡尾酒疗法’。”马萍表示，不过“鸡尾酒疗法”需要患者遵医嘱服用多种药物，而且会出现头晕、恶心等副反应，使得患者的治疗依从性降低。
由于艾滋病治疗需要感染者终身服药，依从性对于治疗效果和疾病控制尤为重要，但在临床上，艾滋病患者服药依从性达到90%-100%的仅占67.51%，且用药频率越高、依从性越差。
为此，一天一片、体积更小、服药更简便、副作用更小的单一片剂成为HIV治疗新趋势，在提高依从性的同时，患者的生活质量将大大改善，这对中国目前整体艾滋病的防控会带来积极影响。
单片复方制剂提高HIV感染者依从性
随着科技的进步，治疗HIV的单片复方制剂被广泛使用，HIV治疗迎来以FTC/TAF为核心的整合酶复方单片制剂时代。
据介绍，从全球首个用于HIV感染完整治疗方案的口服单一片剂药物在2006年问世起，抗逆转录病毒药物的发展速度令人欣喜。特别是近年来，我国在引入创新HIV治疗药物和扩大其可及性的速度越来越快，这些创新药物不断为中国患者的抗艾治疗带来更先进的手段和更美好的前景。
“创新药在高效抑制病毒的基础上，药物的有效性、安全性和耐药性获得不断突破，为患者进行个体化治疗提供了更多选择和更适当的方案。”马萍表示，目前我国可用的抗艾创新药物疗法与国际接轨得越来越快。比如艾考恩丙替片于2018年在中国获批上市，成为中国首个批准的基于TAF/FTC、用于治疗HIV的单片复方制剂，能够快速、强效、持久抑制病毒，安全性高，意味着患者有望摆脱以往一天服用多片药物的繁琐，大大提高了患者的服药依从性，从而获得高质量的生存。
长期以来，国家医保部门高度关注艾滋病患者的用药需求和治疗目标。2019年国家医保药品目录调整中，将抗艾药艾考恩丙替片（E/C/F/TAF）作为唯一一个HIV单片复方制剂治疗药物，纳入了2019国家医保目录，用于HIV-1感染的成年和青少年。以天津为例，2020年艾考恩丙替片医保报销政策在天津落地，天津职工/居民就可以享受到最高90%的门诊报销。
此外，国家“四免一关怀”政策的实施和逆转录病毒治疗的应用，以及艾滋病防治教育的广泛普及，大大地提高了我国艾滋病患者的认知率和规范就诊率，极大推动了艾滋病的防控，我国新增HIV艾滋病感染者数量和死亡人数均呈下降趋势。据国家卫健委发布的最新数据显示，截至2019年10月底，全国报告存活艾滋病感染者95.8万例，按照国际标准，我国的艾滋病疫情处于低流行水平。
马萍主任最后表示：“其实艾滋病已不再是绝症，它像糖尿病、高血压一样，可以说是一个可防可控的慢性病，只要早诊断、早发现，及早接受规范治疗，寿命和生活质量可以说都与常人无异。”
艾滋病未来或可彻底治愈，“鸡尾酒疗法”仍是当下最佳治疗方法
艾滋病（ ，AIDS），又称获得性免疫缺陷综合征，是感染人类免疫缺陷病毒（human virus，HIV）引起的致死性传染病。
目前艾滋病已成为全球面临的最重大的公共卫生问题之一，已有3800万HIV感染者。粗略计算，2019年全国（不含香港、澳门特别行政区和台湾地区）艾滋病死亡人数占法定传染病总死亡人数的比例约为83%。
近年来，新型抗艾滋病药物不断出现，治疗方案不断优化，AIDS已经由一种致死性疾病变为有效可控的慢性病。
目前，治疗艾滋病患者最有效的办法是终身进行高效抗逆转录病毒疗法（ ，HAART），也就是俗称的“鸡尾酒疗法”，现在也称为抗反转录病毒治疗。
更早开始HAART，不仅有助于改善患者身体状况，而且能更早抑制病毒的复制，降低HIV传播的风险。研究发现，感染者接受抗病毒治疗后，当体内病毒载量降低到当前检测技术无法检测的水平时，感染者传播HIV的风险大大降低，即便发生无安全套的性行为也不会造成HIV传播。
艾滋病抗病毒药物
目前艾滋病抗病毒药物主要分为七大类：核苷类逆转录酶抑制剂（ ，NRTI）、非核苷类逆转录酶抑制剂（ ，NNRTI）、蛋白酶抑制剂（ ，PI）、整合酶抑制剂（ ，INSTI）、融合抑制剂（ ，FIs）、CCR5受体抑制剂和新型作用机制药物（如CD4吸附后抑制剂）。此外，还有两种常与PIs合用的增效剂利托那韦（，RTV）和考比司他（，COBI）。
NRTI是应用最早、最常用的一类药物，能够竞争性地与逆转录酶结合，阻止HIV双链DNA合成而抑制病毒增殖。但NRTI类药物的不良反应较大，单独使用易产生耐药性。目前，丙酚替诺福韦（TAF）正逐渐代替替诺福韦酯（TDF），成为骨干药物。
NNRTI类药物能够直接结合逆转录酶活性位点并使其失活，减少病毒基因逆转录。此类药物半衰期较长、吸收好，能够进入脑脊液、精液和乳液中，对耐药的HIV毒株具有杀伤作用，但单用时易产生耐药性。当前，多拉韦林（DOR）逐渐成为HAART的重要选择药物。
PI类药物能够阻断HIV蛋白酶与底物结合，阻碍病毒装配所需的酶和蛋白质合成，阻止病毒增殖。此类药物容易造成脂肪代谢紊乱且价格较高，但是其耐药阈值较高，半衰期较长。目前，克立芝（LPV/r）在我国作为二线抗病毒药物使用。值得注意的是，乙型肝炎及丙型肝炎患者应慎用此类药物，否则可能会出现严重的肝脏损害。
INSTI可以抑制HIV整合酶的活性，阻断病毒DNA整合至宿主DNA的过程影响病毒的复制，具有高效低毒、药物间相互作用少、耐药率低和服药方便等优点。新一代中多替拉伟（DTG）和（BIC）正逐渐成为主要优选药物。
FIs可阻碍HIV包膜与宿主细胞膜的融合，抑制病毒进入细胞。FIs对已产生耐药性的病毒仍具有抑制作用，临床上主要用于耐药患者，与其他类药物联用，可以减少AIDS病人血液中病毒载量，保持免疫系统功能正常。
CCR5受体抑制剂能够阻止gp120与CCR5辅助受体的结合，使gp41的N末端不能插入细胞膜，进而阻止病毒包膜与宿主细胞膜的融合，仅能对利用CCR5作为辅助受体的HIV有效，尚未被推荐用于一线方案。
CD4吸附后抑制剂类首款药物为IBA，适用于对多种药物耐药、现有药物控制不理想的患者。该类药物在不影响主要组织相容性复合体Ⅱ类分子与CD4结合的前提下，通过与CD4结合阻止HIV进入细胞。目前研究倾向于将IBA与其他药物联合使用。
当前还有众多处于研发、试验阶段的新型抗HIV药物，包括长效口服药物、中和抗体和长效注射制剂，向着新型、高效、低毒、服用方便、耐药屏障高的方向发展。
为什么要选择鸡尾酒疗法
HIV是一种逆转录病毒，其基因组具有高复制、高变异和高重组性等特点，单独用一种药物治疗无法彻底清除感染者体内的病毒，且容易产生耐药性。
选用鸡尾酒疗法，即同时用三种或三种以上的药物治疗，能够最大限度地限制患者体内的病毒，使免疫系统功能得到一定程度恢复，减少耐药性，从而大大降低AIDS的发病率和病死率。鸡尾酒疗法被提出后，众多药物的出现也为HAART奠定了基础。
HAART治疗方案中通常包括两种NRTIs（称为骨干药物）和第三种药物，制定方案时，需要考虑药物的不良反应、相互作用和可及性，还要考虑患者的用药经过、病毒载量、经济能力和服药负担，病毒的耐药性等因素。
根据目标人群大致分为优选方案/一线方案（初治人群）、二线方案（初治失败人群）、优化和简化治疗方案（患者体内的病毒载量控制良好，但因特殊原因必须改变方案）。
但同时，HAART不可避免地存在一些副作用。现在，科学家们正在探索减少副作用和提高服药依从性的方案，尝试将三联用药减少到二联用药。
目前，由于耐受性、不良反应等原因不能坚持三联治疗方案的患者，可根据情况简化治疗方案，但临床上还不推荐常规采用两联治疗方案。
中国的HAART药物及治疗现状
截至2019年底，我国批准上市的艾滋病抗病毒药物有6大类，含进口原研药和国产仿制药共22个单药，国内获批的药品共35种。
（a）国内已注册艾滋病抗病毒药品各机制类型占比；（b）国内艾滋病抗病毒药品单剂注册情况
目前，中国正在研发长效、广谱的药物，如全球第一个长效HIV融合抑制剂“艾博卫泰”已获得国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准上市。
然而，受企业综合实力、专利限制、技术程度及经济实力等影响，相比于欧美，我国艾滋病抗病毒治疗新类型单剂及固定复方制剂（FDC）的研发仍有较大差距。
我国生产研制的药物主要通过仿制国际专利已过期的药物，而一些疗效好、不良反应低的药物，因专利原因，在未来一段时间内仍将依靠进口。
目前我国所有具有治疗意愿的HIV感染者都能到指定的医院接受免费HAART。
但目前国家所提供的免费药物种类相对有限（共7种药物），此外，如果患者没有良好的服药依从性，可能会造成耐药毒株在人群间传播。同时，有一部分被感染者因为担心药物不良反应等原因而拒绝接受治疗或中途退出治疗。
针对这些问题，把药物纳入医保或许可以有助于进一步提高患者的依从性和抗病毒治疗的意愿。
将来，随着医保、自费等不同供应模式的实践并行，优质高效的艾滋病抗病毒药物将被广泛运用，国内药品研发生产企业应提前做好技术储备。
艾滋病抗病毒治疗在近些年来不断取得进展，尤其是早期HAART治疗成效显著，但药物本身的毒副作用、耐药性问题、早期扩大治疗需要的经费仍是需要关注的问题，除了不断优化药物治疗方案之外，也要尽可能增强疗效、降低副作用。只有治愈并预防HIV，才能真正的控制艾滋病传播。
2007年，患有白血病的“柏林病人”在接受骨髓移植后，体内的HIV病毒消失，他成为迄今为止首个被彻底治愈的艾滋病患者。“柏林病人”证实了艾滋病治愈的可能性，极大地激励科研人员进行艾滋病治愈的探索。
目前探索的策略包括有：造血干细胞移植、靶向CCR5的基因编辑、激活潜伏感染的细胞、T细胞疫苗、广谱中和抗体、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法、免疫检查点阻滞剂、抑制T细胞进入HIV容易感染的组织部位、降低炎症等方法，但迄今仍没有任何安全有效的措施实现艾滋病痊愈。
此外，由于HIV攻击免疫系统以及高度遗传变异的特点，加上缺乏动物模型、经费短缺等现状，对于疫苗的研发也困难重重。
现阶段，只有同时采取以宣传教育为主的行为干预和患者的抗病毒药物治疗的双重策略，实现联合国艾滋病规划署确定全球终结艾滋病流行的三个90%（诊断90%、治疗90%和有效90%）防治策略，最终在全球控制艾滋病。
最近十几年间，埃博拉、非典型肺炎以及中东呼吸综合征等一系列高致病性传染病的疫苗都处于研发阶段，临床上也缺乏特异性高、副作用小的抗病毒类药物。艾滋病抗病毒药物的研发，为类似传染病的药物治疗提供了启发和思路，如治疗艾滋病的药物洛匹那韦、利托那韦被尝试用于治疗新冠患者，并取得了一定的成效。
来源：:void(0);，科技 日报
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