专访何大一 | 曙光将临: 关于艾滋治愈(上)-鸡尾酒疗法的前世今生
曙光将临(上) : 鸡尾酒疗法的前世今生
何大一的名字，藏着一个宇宙。父亲为他取名，源自《庄子·杂篇·天下》：“至大无外，谓之大一。”两千年前，先贤朴素而灵动的哲思中，已经描摹出一个至大无外的鸿蒙宇宙。
何大一的名字，为大众所熟知，源于20余年前横空出世的艾滋病鸡尾酒疗法（ ，HAART）。在这场与世纪瘟疫交锋的攻伐战中，鸡尾酒疗法出奇制胜，让曾经的致命疾病，成为患者可长期带病生存的慢性病。一时间全球媒体争相报导这位明星科学家；彼时，人们记忆中仍是何大一教授风华正茂的模样。20余载倏忽而往，本月初他在首届药明康德健康产业论坛登台演讲，已然两鬓斑白。
何大一教授在2019药明康德健康产业论坛演讲
在全球科学家谱写的抗艾史诗中，何大一教授无疑是承上启下的一环：推翻艾滋病毒在潜伏期不会传染的错误结论；首次从精液中分离出HIV病毒，并预测性传播在未来或将成为艾滋病主要传播途径；首次提出划时代的鸡尾酒疗法概念。在此次论坛上，他更向产业界介绍了其团队参与研发的双特异性抗体最新进展，而此类广谱中和抗体新药，也蕴蓄着最终攻克人体内潜伏HIV病毒库的希望。
生而为人，我们既是鸿蒙宇宙中的一粒尘埃，也是宇宙亿万年演化的折光与总和。作为半个世纪以来首位成为《时代》杂志年度人物的科学家，何大一教授眼中的宇宙，肇始何处，如何构建，又有着怎样与众不同的剧本？让我们走近他数十载与HIV病毒搏斗的科研轨迹，让我们凝视那些每轮复制都不断突变的病毒颗粒，让我们用心速写出他一生的探索与期冀！
数学天才解密神秘病毒复制机理
1981年，加州西达-赛奈医疗中心（-Sinai ）接诊了5例多重感染患者，都显示出大量T细胞受损的免疫耗竭症状，之后其他大城市也相继报导类似病例。医学界曾一度认为该疾病源于吸毒、滥交导致的免疫系统崩溃或全身性过敏症状，且仅在男同性恋之间传播。然而何大一教授却从病理样本中嗅出了不同寻常的端倪，他认为该疾病可能由病毒造成。不过在这场病毒的侦探竞赛中，其他科学家占得先机。
1982年，何大一教授进入麻省总医院开始艾滋病实验室研究，在HIV病毒复制机理的分析竞赛中，他拔得头筹。HIV急性感染期，人体内病毒载量陡增；之后则出现断崖式下跌，并进入长达数年的无症状生存期，且病毒载量可能接近于零。因此，引发艾滋病的逆转录病毒被发现、确认之后，很多人认为该病毒会在体内潜伏8-10年，才开始攻击人体免疫系统。然而，事实果真是如此吗？
何大一教授本科就读于加州理工学院物理系，强大的数学基础帮助他赢得了这场与时间的赛跑。上大学时，他曾凭借惊人的数字记忆横扫赌城21点游戏；这一次，数学天赋为他赢得了更大的科学竞赛。何大一教授带领团队将病毒复制与T细胞更新的统计进行比较，成功构建了HIV病毒体内复制的完整动力学图景：从急性感染期开始，病毒便以每天数以亿计的速度复制，不断杀伤人体CD4+ 免疫细胞（包括T细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞），直至免疫系统耗竭的终末期阶段。“我们的研究显示，病人感染之后不存在所谓的病毒潜伏期。患者好像永远在跑步机上徒劳前行，不论免疫系统如何疲于奔命，免疫细胞新生的速度，永远追赶不上病毒更新换代的脚步，直至有一天免疫系统最终崩溃。”正因为如此，何大一教授更加明确患者必须在感染早期接受干预和治疗。
左图为HIV颗粒入侵T细胞过程（图片来源：NIH官网）；右图为感染HIV的T细胞，继而感染巨噬细胞（图片来源：）
鸡尾酒疗法横扫世纪瘟疫阴霾
HIV病毒颗粒每轮复制平均产生10个碱基突变，正是这一变幻莫测的特点，造就了科学史迄今为止基因组最复杂的病毒之一。何大一教授凭借数据分析再接再厉，发现一旦病人同时服用3-4种药物治疗，就有望超越病毒的变异速度。其实采用多联药物治疗疾病的方式，已经是治疗癌症和肺结核的常规疗法。于是他触类旁通，基于对HIV基础生物学的理解，为医学界带来了革命性的鸡尾酒疗法理念。
随着首个蛋白酶抑制剂于1995年上市，何大一教授团队提出了全新的鸡尾酒疗法策略。在3项独立试验中，10位入组病人中有7位体内HIV病毒载量下降至无法探测的水平，且实现长期缓解。他还发现HIV病毒可入侵血液之外其他组织，而多数药物主要针对血液中的病毒颗粒，所以只有尽早开展抗逆转录病毒治疗才有望改善耐药情况。从公共媒体第一次报导艾滋病例，直至1996年世界艾滋病大会，何大一教授向全球宣布自己的最新发现，历经15年的恐惧、疑问与否定，人们终于首次相信艾滋病并非不可战胜；鸡尾酒疗法继而成为艾滋病标准疗法，疾病死亡率迅速降至原先一半以下。历史的天平终于从HIV病毒逆转，开始向人定胜天的一方倾斜。1996年，何大一教授更被《时代》杂志被评为年度人物！
然而对于早期发病治疗的理念，整个医学界花费了20年才全盘买单。2015年9月，WHO终于在最新制定的HIV指南中，推荐所有感染者尽早接受抗逆转录病毒治疗，为何大一教授的早期研究划上了完满的惊叹号。
几乎一夜之间誉满全球，何大一教授却没有盲目乐观：“鸡尾酒疗法并非万能，若非早期介入，千疮百孔的免疫系统将失去修复的机会；长期服用多种药物带来的副作用，也可能是患者无法承受之重；而一旦多联疗法导致少数病人最终耐药，HIV病毒的突变毒株将变得更加凶险。最为重要的是，鸡尾酒疗法并不能完全治愈患者：处于休眠状态的病毒库细胞可藏身于人体多种器官，随时能卷土重来。”于是，他带领团队，朝着更加远大的目标迈进。
[1] Time to hit HIV, early and hard. Aug. 1995, from
[2] The . Dec. 1996, from ,9171,,00.html
[3] A of HIV and AIDS. 26, 2018, from
[4] Gallo, R. C.,et al., (2003). The of HIV as the cause of AIDS. New , 10.1056/
[5] 艾滋病专家何大一：倾尽余生，为信念而战. Apr. 2015, from
[6] 何大一：中国男男同性恋人艾滋病感染率超6%. May 2015, from
[7] 药明生物祝贺中裕抗艾滋病新药获美国FDA批准上市. Nov. 26, 2018, from