专家揭晓肿瘤精准疗法：癌症进化论与免疫治疗新思路
小编导读
近日在国家癌症中心、中国医学科学院肿瘤医院、中国癌症基金会共同主办的第22届（2016年）全国肿瘤防治宣传周主题活动上，程书钧院士指出：“肿瘤发生发展是个全程的过程，不是局部的。人类不要把精力都放在单一基因的治疗上，还应注意肿瘤病人的整体治疗。”其实，近年来科学家们对癌症发生发展已基本形成共识，从过去的单细胞突变到将癌症作为一种进化产物，、新英格兰医学等顶级学术期刊刊发了多篇相关论文。癌症进化论对癌症的治疗起到非常重要的指导作用，使得更好地了解癌症预后和发展新治疗策略成为可能。面对目前绝大多数癌症进化突变没有明确的靶点，寻找对患者无害的多种靶向药物又非常困难的尴尬现状，合一康生物研发团队正在开发联合先天免疫及DC-CTL的新一代免疫疗法，这可能是基于目前我们对癌症的认知基础，针对绝大多数肿瘤患者的最佳疗法。本文编译者为合一康生物技术研发中心重大研发项目负责人高东博士。
先天免疫及DC-CTL免疫细胞的新一代免疫疗法，这种基于激活先天免疫的细胞免疫疗法，汇集了先天免疫和DC递呈多个癌细胞细胞表面分子抗原的CTL免疫细胞的功效，是基于目前我们对癌症的认知基础，针对绝大多数肿瘤患者的最佳疗法。
癌症认知的进步上世纪90年代，主流观点认为癌症起因是单细胞突变，随着时间推移，突变细胞分裂数百次，进而发展成一个同质、恶性的细胞“克隆群”，能够阻止人体免疫和监视系统，最终形成肿瘤。任其发展，这一单克隆肿瘤会逐渐扩散全身，达到手术无法治愈的程度，无奈细胞毒化疗成为唯一的选择。
随着科学研究的不断深入，目前我们更倾向于将癌症视为癌细胞的异质性集合，这些癌细胞不断进化，甚至可能以达尔文的方式为争取生存权和发展权而发生竞争，而代价就是宿主的健康乃至生命。
精准医学与癌症进化论
癌症细胞基因序列研究显示：即使同一患者，体内癌细胞虽然可能来自一个共同祖先，但基因突变数量和部位不同，说明癌细胞突变存在时空差异。癌细胞突变的时空差异，赋予其表型差异，进而获得不同的适应能力，所以癌细胞能迅速产生药物耐受。基于这些特征，科学家利用进化论方法研究癌症，并通过数学模型确定联合治疗癌症的策略，理论上这种联合多种药物和手段可以实现彻底抑制癌症的目的，这就是最近癌症进化论的观点。
美国提出精准医疗的主要思想也是基于这一领域的发现，而并不是我们目前认知的片面、狭隘的“靶点式”精准医疗。理论上表观遗传学也可以参与这种进化过程，利用基因突变作为精准“标准”，虽然简单，但不够全面。精准医学必须在进化论的指导下，走向复方用药的新时代。
2010年，意大利都灵大学癌症生物学家遇到一个科学问题。他当时正在研究癌症的靶向治疗，这种药物主要针对癌症特异性基因突变，这些突变导致癌细胞过度生长。理论上这种策略非常妙，而且一些患者也确实获得了理想效果。但是不幸的是，许多患者肿瘤细胞随后出现药物耐受。一次次见证到患者癌症复发，让他挫折感十分强烈。甚至感到癌症靶向治疗走到了一个死胡同。意识到，癌症基因突变并不是完全一样，作为一种生命现象，癌症细胞自身也不断进化，癌症细胞可能是地球上最强大生命。
基于癌症进化论的精准疗法
癌症不断进化，科学家必须围追堵截，弯道超车。在这种精神指引下，将自己实验室的研究方向转移到癌症进化的研究。
团队已经建立了一种大肠癌对联合靶向药物治疗反应的模型，利用这种模型寻找避免癌症发生药物耐受的治疗方法。他高兴地说，研究数据显示，他们能识别并控制癌症的进化。
2012年，等对采自2名肾癌患者的多个样本进行序列测定发现，同一个体竟然不存在完全一样的细胞。该小组不仅检测了原位癌，也包括转移肿瘤，转移癌细胞在患者全身扩散。每个患者的肿瘤组织内有高达100多种基因突变，只有大约30%的突变在所有检测细胞内都存在。
来自同一患者不同突变类型的癌症细胞之间，能识别出进化过程，画成发育进化树，并回溯到共同的一个最原始祖先细胞。在第一个癌变细胞发生的突变，都会出现在发育树的主干上，晚期发生的突变出现在旁支。
为了治愈癌症，靶向药物必须攻击主干上的最原始突变。幸运的是，能攻击主干突变的靶向药物已经存在，这些药物往往能在开始阶段产生显著的治疗效果，但是随后会出现耐药。这一现象正是发现的问题。
提出过于追求“肿瘤越小越好”的教条，会忽视这种现象背后的过程。这一过程可能会将那些耐药细胞克隆保存下来，这些细胞失去其它肿瘤细胞的生长竞争，仍然保留着快速生长的巨大潜力。如果能针对多种主干突变联合攻击，就是所谓鸡尾酒疗法，或者说靶向药物复方疗法，应该能实现彻底清扫癌细胞的理想目标。理论上，单个癌细胞成功规避二或三次靶向药物交叉攻击的机会非常罕见。
对于使用多种靶向治疗药物，约翰霍普金斯大学癌症遗传学家Bert 认为这一策略理论上可以达到目的。实际上，他和哈佛大学进化生物学家 Nowak对这一策略进行的理论模型计算发现，两种靶向药物就足以全部控制所有癌细胞。对有大量癌细胞患者，该模型建议采用三种药物联合治疗。
联合先天免疫的新一代免疫疗法科学家已经开始对联合治疗进行临床验证，