关节置换术后，如何注射“鸡尾酒”？
多模式疼痛控制已成为膝关节和髋关节置换术后管理的标准诊疗方案。在多模式止痛方案中，“鸡尾酒”疗法关节腔周围注射已被证明是一种有效的辅助手段。然而，在关节外科手术中，注射方案几乎没有标准化，在”鸡尾酒”的成分和注射点位置选择方面都有很大的差异。进一步了解伤害性感受器在膝关节和髋关节内的位置以及药物的药理学可能有助于指导关节外科医生更好地进行关节周围注射，从而提高其有效性。
骨今中外
注射部位：膝关节和髋部伤害性感受器解剖
在过去的半个世纪里，多项试验研究人膝关节的神经分布，膝关节周围的神经包括股神经、腓总神经、隐神经、胫神经和闭孔神经。此外，还有非特异性肌神经分支也进入膝关节。组织学研究表明，膝关节神经纤维中有45-80%是伤害性感受器，与无痛觉的神经末梢相对应。
伤害性感受器广泛分布于膝关节的软组织和骨结构中。为了进一步阐明H&E染色后游离神经末梢的分布，等学者对8例膝关节大体标本进行了组织学研究。内侧支持带、外侧支持带、髌腱、股骨头和半月板股韧带有较密集的伤害性感受器。前交叉韧带中心处密度最低，滑膜和外侧关节囊显示中等密度的伤害性感受器。不同位置的伤害性感受器的不同密度证明膝关节特定部位可能比其他部位对痛感的贡献更大。
在一项由针对膝关节囊和滑膜神经分配的研究中，发现滑膜在受到刺激时会导致痛点定位感较差的痛感。这一发现与关节囊和骨膜形成鲜明对比，后者产生尖锐的、痛点明确的疼痛。随后，Dye的一项分析在清醒麻醉下关节镜手术中检查膝关节的内部，在关节镜探查中，关节镜插入穿透膝关节前方结构时，(包括滑膜和脂肪垫)产生了剧烈疼痛，此外，刺激髌上囊和外侧支持带的滑膜产生中度到重度疼痛。这两项研究都报告了刺激膝关节纤维囊性组织会引起的剧烈疼痛。
多项组织学研究有助于我们了解膝关节伤害性感受器的分布。已知股骨远端、胫骨近端和髌骨的骨膜含有散布的伤害性感受器。一些较深的骨膜神经穿透管，可能会引起深部骨痛感。髌骨下脂肪垫包含多个由纤维间隔隔开的脂肪小叶，以及许多神经血管束，脂肪垫中密度最大的神经末梢是伤害性感受器。
多项检索研究结果表明，伤害性纤维分布于半月板中，已知半月板的内侧三分之一主要是无血管和无神经分布的，伤害性感受器遍及半月板前后角、附着处和半月板周边。交叉韧带的痛觉由丰富地伤害性感受器和机械感受器所支配，疼痛感受器在骨端附着处的密度增大。同样，等学者发现，膝关节中密度最高的游离神经末梢存在于髌腱和鹅足腱止点处。此外，外侧副韧带具有丰富的伤害性感受器，但内侧副韧带的伤害性感受器密度低于其他膝关节结构。与交叉韧带一样，韧带骨端附着处的伤害性感受器密度最大。最后，髂胫束在Gerdy结节的附着处也有显著高密度的伤害性感受器。在图1中可以看到膝关节伤害性感受器分布范围及密度。
图1人体膝关节伤害性感受器密度的解剖结构图
图2人体髋关节伤害性感受器密度的解剖结构图
与膝关节相比，研究髋关节神经支配的试验较少。髋部神经包含股神经、坐骨神经、闭孔神经和臀神经及其分支。与膝关节非常相似，也有肌支穿出。有限的组织学研究调查伤害性感受器在髋关节中的分布。检索数据显示，伤害性感受器在髋关节盂唇基底部呈高密度，但在盂唇体部中不存在。髋关节囊含有中等密度的弥漫性伤害性感受器。在圆韧带的中央部分，已经证实高浓度的伤害性感受器与血管结构相伴随。图2中可以看到髋关节伤害性感受器分布范围及密度。
注射配方：关节“鸡尾酒”疗法的药理学
对于“鸡尾酒”疗法的配药方案，目前检索文献结果并未达成统一标准。多项研究已经将各种“鸡尾酒”成分相互比较，对关节周围“鸡尾酒”成分的药理学分析可能有助于指导进一步的研究，并允许外科医生根据自己的喜好调整“鸡尾酒”的配药方案。
麻醉药是关节周围“鸡尾酒”疗法的基本成分。短效和长效药物的组合应用已经被学界所推崇，局麻药的主要作用是可逆性地阻断伤害性感受器中的电压门控钠通道，从而导致痛觉信号向大脑的传递减少。传导阻滞始于小的无髓神经纤维，然后发展成较大的有髓纤维。酰胺连接的麻醉剂，如布比卡因和罗比卡因，与酯连接的麻醉剂如利多卡因相比，也可能阻断钾通道，导致更强烈的神经传导阻滞。麻醉剂的半衰期为差异很大，通常关节周围“鸡尾酒”中使用的麻醉药半衰期较长，可提供更长的作用时间。麻醉药物外周给药的副作用风险较低，但文献中已有心血管、癫痫、轻度头痛和多种其他毒性的报道。
最近开发的麻醉药包括脂质体布比卡因。这种药物引起了人们对关节周围鸡尾酒的极大兴趣，因为据报道，与标准布比卡因相比，它的作用时间延长。通过将布比卡因嵌入多囊脂质体核心中，当脂质体在外周代谢时，这会导致布比卡因的缓慢释放。然而，已经进行的检验脂质体布比卡因在关节周围鸡尾酒中的有效性的临床试验正在进行。
非甾体抗炎药抑制COX-1和COX-2的产生，从而阻止前列腺素等促炎介质的产生。在外围，前列腺素能敏化伤害性感受器，增加神经纤维的放电率和动作电位持续时间，从而增加疼痛信号。诱导发生关节炎的动物研究结果表明，外周应用非甾体抗炎药可减轻机械性关节疼痛、抗痛觉过敏，并降低痛觉感受器的敏感度。在关节周围“鸡尾酒”中加入非甾体抗炎药可能有助于减少手术的炎症反应，并最终减轻手术后的疼痛。
皮质类固醇直接作用于核受体，阻断促炎症因子的产生，如关节内注射糖皮质激素保守治疗骨关节炎已被广泛接受。外周给药时，特别是直接注射到软组织中的话，皮质类固醇确实有很长的半衰期。虽然已经有临床研究证实了它们在术后的潜在效果，但它们在关节周围“鸡尾酒”中的广泛应用还没有出现。这可能是由于外科医生担忧皮质类固醇注射后伤口引流时间延长、假体周围关节感染和软组织损伤。事实上，相较于以往，文献中报道皮质类固醇关节周围注射的临床应用已经显著减少了。
根据文献报道，外周阿片受体密度明显低于中枢系统。然而，在组织学研究中，在膝关节都发现了µ阿片受体、δ阿片受体和kappa阿片受体。它们存在于滑膜、骨膜和软骨下骨中，提示阿片类药物外周给药可能对缓解疼痛有效。在动物研究中，外周注射阿片类药物减少了伤害性信号和炎症介质的产生。在检索到的文献中，关节周围鸡尾酒中包含的阿片类药物种类多样，有限的数据显示阿片类药物的使用能够有效地提高镇痛效能。
交感神经系统调节剂作为辅助成分，已被广泛添加到关节周围“鸡尾酒”疗法。最常用的交感神经附加物包括肾上腺素和可乐定。肾上腺素是一种非特异性的α和β肾上腺素能激动剂，通过血管收缩帮助减少外周给药的吸收。因此，肾上腺素可以增强关节周围鸡尾酒的强度和持续时间。由于担心皮肤坏死，在皮肤和真皮下各层注射肾上腺素应谨慎。可乐定是一种α2肾上腺素能激动剂，在外周给药时有多因素的辅助作用。可乐定通过对α2受体的作用，在外周应用后引起微弱的血管收缩。通过尚未确定的机制，可乐定已被证明能够有效地增强外周局部麻醉药的强度和持续时间，并抑制无髓神经的伤害性感受器动作电位。此外，有证据表明可乐定可能直接作用于外周阿片受体产生镇痛作用。外周注射可乐定的潜在副作用包括低血压和心动过缓。附加肾上腺素或可乐定与单独使用麻醉药相比，全膝关节置换术后的关节周围“鸡尾酒”疗法显示可以降低疼痛评分。
总结
伤害性感受器集中在人体膝关节和髋关节的多个部位。通过对这些部位进行关节周围注射，外科医生可以减少膝关节和髋关节置换术后的术后疼痛。学界已经提倡在关节周围注射中使用各种药物，并且每种成分都以独特的方式减低疼痛信号。随着对这些药物的外周药理学的进一步了解，可以进行进一步的研究以确定是否存在理想的关节周围“鸡尾酒”药物配方供关节置换后使用。关节周围注射仍然是多模式疼痛控制方案中有价值的辅助手段，今后它们的使用可能愈加广泛。