【青藜专栏】专访复星凯特首席科学官沈浩教授：细胞疗法的未来不困于价格，不止于肿瘤
肿瘤一直严重威胁着人类健康，给社会带来沉重的医疗负担，并对患者及其家属产生了巨大的心理压力。当前肿瘤传统的治疗方法有手术治疗、化疗、放疗和靶向药物治疗等。近年来，肿瘤免疫治疗，尤其是嵌合抗原受体（CAR）T细胞免疫疗法在基础研究与临床应用中蓬勃发展，并在治疗血液系统恶性肿瘤方面取得了巨大成功。并且随着研究的深入和技术的发展，CAR-T细胞疗法在经历了一代接一代的迭代升级后，也已成功商业化。但是在成功商业化的同时，CAR-T细胞疗法不论是有效性还是生产工艺上，目前在产业界依旧缺少“最优解”。
随着越来越多的企业入局，针对新一代更安全、更有效、制造成本更低的CAR-T细胞疗法的研发正在如火如荼进行着。其中，复星凯特作为一家专注于肿瘤细胞治疗产品的研发、产业化和商业化发展的生物科技公司，自2017年初在上海张江高科技园区成立以来，通过从美国Kite引进治疗复发难治非霍奇金淋巴瘤的CAR-T细胞药物 进行技术转移，并获授权在中国进行本地化生产。2021年6月，阿基仑赛注射液（商品名：奕凯达®）正式获得国家药监局批准上市，成为中国首个获批上市的细胞治疗类产品，用于治疗既往接受二线或以上系统治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者。
这次2023年第三届中国基因与细胞治疗青藜风云论坛（CGCT 2023）会前，《佰家言》有幸近距离接触美国宾夕法尼亚大学终身教授&复星凯特首席科学官 沈浩教授，与他探讨细胞疗法的相关问题。
从学术界来到工业界，既是机会也是挑战
1、作为美国宾夕法尼亚大学的终身教授，您可以给我们介绍一下您主要的研究成果吗？这些研究成果有哪些应用价值？
沈浩：首先谢谢主持人的提问，很高兴今天受邀采访。科学研究实际是一个漫长的过程，是一步一步来的。我想稍微介绍一下我们做过的工作，这也是我多年工作的积累。我们的研究主要有以下两个方向：
那么回到本次大会的topic：“ for Cure: A ”，我觉得值得提一下的是当时的研究成果对于肿瘤治疗的价值。20年前，当我还在美国宾夕法尼亚大学当助理教授的时候，当时的研究中有一个重大的发现，即如果没有CD4 T细胞的协助，记忆型CD8 T细胞的功能最终会失效。这个研究成果的重要性在于它不仅是在上有很大的价值，在应用上也有很大的价值。
稍微介绍一下，第一个它的很有意义，大家都知道首先CD8 T细胞是用来“打仗”的细胞，比如杀死肿瘤细胞，或是病毒感染以后把病毒消除。而CD4 T细胞则可以协助CD8 T细胞产生很好的， 。但是之前大家并不清楚CD4 T细胞如何协助CD8 T细胞，我们的研究发现CD4 T细胞协助CD8 T细胞并不是增加其数量，而是在功能上协助它。如果没有CD4 T细胞的协助，CD8 T细胞的功能就会慢慢失效，功能失效以后它就不能“打仗”了。
在应用上这个研究发现有什么价值呢？首先在我们发现这个机制的那个时候，HIV的严重性在全世界的疾病中可能是排在第一位的，比肿瘤还可怕，而我们的研究发现在当时HIV的治疗应用上有着很大的价值。
HIV病人一开始因为HIV感染，CD4 T细胞的数量会降低，这是一个疾病进展的标志。而初始CD4 T细胞的降低，这些病人往往不会表现出艾滋病病毒感染的症状，随着时间的推移，这些病人会慢慢开始患上各种疾病，最后进展成完全型艾滋病。当时我们发现当有一段时间患者体内没有CD4 T细胞以后，其体内不仅是CD4 T细胞的功能会失效，而且CD8 T细胞的功能也会随之失效。而CD8 T细胞的功能对于控制病毒来说是非常重要的，所以我们的研究发现对于研究HIV的发病机制，从免疫学的角度上提供了一个很重要的机理，这是这个研究在当时的重要性。
那么回到现在，从肿瘤免疫学的角度来说，这个机制也有很大的应用价值。因为在肿瘤免疫里面有一个很大的问题就是T细胞耗竭。目前PD-1抗体药能够用来治疗肿瘤，就是因为它能够阻止或逆转T细胞耗竭。我们当时发现CD8 T细胞在没有CD4 T细胞协助的情况下，这群CD8 T细胞的功能就会失效，当时我们没有想到更吸引人的名字，就把它称为T细胞功能缺陷，现在叫做T细胞耗竭。
然后在这个研究发现以后的一二十年的时间里面，我们一直在研究这群CD8 T细胞为什么会功能失效，后来发现这跟表观遗传有关。我们通过了解和研究表观遗传的机制，发现了可以通过表观遗传的手段来逆转T细胞耗竭。目前这些发现正在进行一些相关的研究且已处于临床二期。
因此，这个研究成果不仅是在HIV病人的发病机制上有指导意义和应用价值，对目前的肿瘤治疗也有着很大的指导意义。
2、您当初为何选择加入复星凯特？
沈浩：应该说这不是一个选择，而是一个机会。Just like life，The right at the right time。但是如果要说是做选择的话，可能我更大的选择是从学术界来到工业界。那为什么做这样的选择呢？
我觉得有两个主要的原因，第一是作为一名科学家，我总是想要去学习新的东西和迎接新的挑战。如果没有机会学习新的东西，并且也没有面临新的挑战的话，不管是从工作还是生活上，我都会觉得比较。在经历过去那种研究生活20多年以后，基础科学研究工作对我来说，已经变得没有那么具有挑战性了，即使是说可以学习很多新的东西，但学到的这些东西都是量的变化，而不是质的改变。在这个前提下，我决定来工业界。我觉得自己能够在工业界学习到一些新的东西，这些全新的东西和更具挑战性的事情，对于像我们这样的科学家来说是非常有吸引力的。
第二个主要原因是我觉得在过去的10到20年间，科学研究进展得非常快，很多基础研究很快就能够在临床上应用，而且能够真正的创造价值，例如CAR-T细胞疗法、mRNA疫苗、PD-1抗体等。这些也激发了我们这些做基础研究的人的兴趣。
另外，到了我现在这个年龄以后，能有机会来工业界，把自己多年的研究积累和经验应用于临床，是一个非常重要且非常有意义的事情。我之前经常说，像我们做基础研究的，一般都是利用老鼠模型进行研究以后去发表文章，并且老鼠模型里的所有癌症都有办法治愈，而且不只是用一个办法治愈。但是如果这些基础研究不能应用于临床，那么它将是毫无价值的。所以对我来说，可能更大的选择是从学术界来到工业界，开启我研究生涯的最后阶段。我希望在这段时期自己能够为人类健康真正的创造一些可以看得见摸得着的价值，例如能够把一两个产品成功推向市场去治愈那些目前暂时没有治疗手段的癌症。
CAR-T细胞疗法在肿瘤治疗中的现状与挑战
3、目前大量研究显示，CAR-T细胞免疫治疗后患者会出现不同程度的毒副反应，且部分患者缓解后无效或再次复发。那么对于安全性、有效性以及持久性的问题，请问您认为相对应的解决策略有哪些？
沈浩：首先从毒副反应方面来说，我觉得大家可能有一些错误的理解，为什么这么说呢？其实在CAR-T细胞疗法刚刚开始应用的时候，大家对这个都很担心，因为毕竟这是一个新的免疫疗法。目前我们知道CAR-T细胞疗法有两个很明显的毒副反应，一个是细胞因子风暴，另一个是神经毒性综合征。但是通过在全世界超过一万多人的多年临床应用和临床经验的积累，已经可以充分证明这些毒副反应是可控可治疗的。
其实相比较化疗、放疗来说，CAR-T细胞疗法的风险并没有我们想象的那么严重，化疗、放疗在某种意义上来说其风险或许更严重。对于像细胞因子风暴之类的毒副反应，现在是有治疗方案的。就像现在，很多的临床医生都已经早早了解了这些毒副反应的机制，并且能够一一应对。那么，我们换个角度来想，细胞因子风暴虽然是一个不良反应，但它同时也说明CAR-T细胞疗法在患者体内起作用了。就是它不仅是一个安全性问题，同时也是CAR-T细胞疗法在患者体内起作用的标志。
所以作为一个新疗法，刚开始的时候确实有很多这个方面的新闻，大家也都很担心，但是通过全世界众多临床医生多年的经验积累，CAR-T细胞疗法的毒副反应是可控可治疗的。因此大家不必存在太多的担心。
另外，对于有效性和持久性，目前很多研究数据证明，CAR-T细胞疗法在血液瘤的治疗中的初始ORR非常高，超过80%。在这方面我觉得已经没有很大的提升空间了，因为没有一个药可以真正达到百分之百的疗效。所以更重要的是与其他的治疗方法相比，CAR-T细胞疗法有一个很大的优越性或非常重要的价值就是它能够治愈癌症，这在血液瘤里面已经有了充分的数据证明。
治愈癌症一直都是我们的终极目标。在这个前提下，现在CAR-T细胞疗法到目前为止，无论是在临床上或是真实世界其只能达到40%或50%的治愈率，剩下的患者则会出现缓解后无效或再次复发。这其中一个原因就是脱靶。而脱靶的问题也有解决的思路，比如用CD19治疗以后脱靶了，那么可以用不同的CAR-T和不同的靶点再去治疗。目前这个策略已经有科学家在进行研究了，并且也有了很好的宏观数据。除此之外，还有双靶点CAR-T的策略，即一开始就用两个不同的靶点来控制。在这方面目前也有很多不同的双靶点组合策略，大家都在一一尝试，而且我觉得这个成功的可能性是非常高的。
另外，作为一个新产品，CAR-T细胞疗法一开始上市的时候都是在三线治疗，三线患者体内所有的免疫系统都存在很多问题，这对它的有效性和持久性也有一定的影响。随着未来CAR-T细胞疗法慢慢趋向二线和一线的时候，我相信它的有效性和持久性会有大大的提高，因为这些患者的免疫系统状态非常好，特别是那些没有经过多线化疗、放疗的患者。
除此之外，如何让这些CAR-T细胞在体内保持更高的活性，我相信在不久的将来，这个领域会有一些很大的突破。
4、作为一种革命性的新型治疗方法，CAR-T细胞疗法已在血液肿瘤领域取得了令人瞩目的成功，其在白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤的治疗中均展现出显著疗效。但CAR-T细胞疗法用于实体瘤的治疗仍面临着诸多挑战。对于此，您认为在CAR-T攻克实体瘤方面有哪些可行的解决策略？
沈浩：我觉得下一个阶段的目标，不仅是通过CAR-T细胞疗法治疗实体瘤，更重要的是能不能治愈实体瘤，或者说能够有更好的缓解效果。现在很多已有的小分子药物或是PD-1抗体药，它都只能缓解，不能够一次给药彻底治愈。如果CAR-T细胞疗法在实体瘤的治疗上还是这种效果的话，我觉得它的价值就不大。现在，治疗实体瘤之所以难，目前存在着很多共识，但其实这里面已经没有很多真正创新的观点，或者说大家都没想到的机理。
目前CAR-T细胞疗法治疗实体瘤的挑战之一就是实体瘤里缺乏肿瘤特异性靶抗原。这是实体瘤跟血液瘤不同的地方。在血液瘤里面中，我们可以使用一个靶点来杀死所有的肿瘤细胞，但在实体瘤中做不到这一点，一个靶点只能杀死一部分肿瘤细胞。
此外，治疗实体瘤的关键还在于如何将CAR-T 细胞转运至肿瘤细胞表面，以便其与靶抗原结合并发挥杀伤作用。而且即使有一部分CAR-T细胞可成功浸润到实体瘤内部，其功效也会因肿瘤微环境的免疫抑制作用而大幅降低。这些都是CAR-T 细胞治疗实体瘤的限制性。如何去突破这些问题，我觉得是值得大家去思考的。
首先，我们不要认为会有一个“magic ”或者通用的一次性治愈实体瘤的疗法。我认为这是不可能的。因为每一个实体瘤都不一样，它存在的问题也不一样。例如在某些实体瘤里面的关键问题可能是免疫抑制，但在另一些实体瘤里面是肿瘤特异性靶抗原的问题。另外，我们知道同一个肿瘤里不同的肿瘤细胞之间都有很大的差异。并且实体瘤本身也是在一直发展进化的。所以我认为不会有一个技术能够把所有的实体瘤都解决掉，我们未来可能要针对不同的实体瘤来采取不同的治疗手段。
其次，我觉得攻克实体瘤完全靠一种疗法是不行的，需要一些组合性的治疗策略，即根据不同的实力瘤来选择不同的治疗组合。在这个前提下，在国内我们首先要攻克如肝癌和胃癌之类发病高的实体瘤。如果能提供一个有针对性的组合疗法，未来成功的可能性很大。
当然也不是一个组合就能够把所有的肿瘤治好，针对不同的癌症，甚至同一个癌症在不同的病人里面都要选择不同的组合疗法。
5、现阶段，商品化CAR-T产品一直都面临着制造成本高，生产效率低的问题，您认为可以通过哪些策略来提高CAR-T细胞疗法的可及性？
沈浩：我觉得提高CAR-T 细胞疗法的可及性应该多层次的方案。首先，CAR-T 细胞疗法它不是一个药，而是一个治疗过程。如果在全流程里的每一个步骤都能够降低成本，那么它将变得更可及，患者也将更用得起。
从根本上来说，我个人认为想把CAR-T 细胞疗法做到能够像小分子药物一样，每个患者都能承担得起，这需要真正技术上的创新。而技术创新则存在两个方面，一个就是生产工艺上的创新，另外一个是从生物学机制上来进行创新。这两个方面，我们都在努力。
相信未来的CAR-T 细胞疗法的价格会和现在抗体药的价格差不多。未来的CAR-T 细胞疗法可能整个过程可以在病床边进行。等到那一天，这个产品就不是现在这么贵这么复杂了。
另外，现在也有很多企业正在研究通过通用型CAR-T 细胞疗法的策略来降低生产成本。但我个人认为，通用型CAR-T 细胞疗法与自体CAR-T 细胞疗法相比优势不大。因为CAR-T细胞疗法的效果包括两个很重要的因素，一个是它在患者体内能够快速扩增到一定的数量，二是它在患者体内能够长期存活下来，并变成记忆型T细胞，从而防止复发。从这两个角度来说，我觉得通用型CAR-T 细胞疗法或是NK细胞疗法，都不可能比自体CAR-T细胞疗法有优势。
从生产工艺上来说，我觉得未来自体CAR-T 细胞疗法的生产工艺将会变得更加简单与便捷。因此在价格方面，自体CAR-T细胞疗法和通用型CAR-T 细胞疗法不会有很大的差异。但是我也并不否认通用型CAR-T 细胞疗法或是NK细胞疗法的价值，这些产品在某些应用场景下有着很大的价值，并且每种产品都有各自的优劣势。
回到有效性这个问题上，我认为自体CAR-T 细胞疗法是具有较大优势的。从工艺开发上来说，我觉得未来自体CAR-T 细胞疗法的生产技术可以让它便宜到每个有需要的患者都能用得起，这是我的梦想，我相信在10年之内能够实现。
6、复星凯特在提高CAR-T细胞疗法的可及性方面做了哪些努力？
沈浩：CAR-T细胞疗法的可及性存在两个方面，一个是能够治疗不同的癌症，更多的适应症。另一个是能够负担得起的产品价格。
从这两个维度来分析的话，复星凯特现在能做的当然还是从支付方面做出努力，例如通过商业保险的途径来降低支付费用。在这方面复星凯特也取得了很大的成绩，这也是在国内复星凯特能够在细胞疗法领域的市场上作为领头羊的主要原因之一。
另外就是生产流程的优化。在患者样品从医院运到公司生产，产品再从生产工厂运到医院的整个流程方面，复星凯特都在做各种程度的优化来降低成本以提高可及性。我们在生产工艺和生物学这两个方面都在努力。相信在不久的未来，复星凯特会有一些大的突破。
对细胞疗法未来的展望：细胞疗法的未来不止于肿瘤，不困于价格
7、您认为在商业化方面，CAR-T细胞疗法、TIL细胞疗法、TCR-T细胞疗法各有什么样的优势？体现在哪些地方？可以分别展开讲讲吗？
沈浩：目前为止其实只有CAR-T细胞疗法成功实现商业化，所以我觉得现在从商业化的角度很难去比较。但是从科学这个角度来说，我觉得还是那句话, every every has and 。
那么具体来说就是CAR-T已经进一步充分验证了它的效果很好，但在实体瘤的治疗中，CAR-T细胞疗法面临着像刚刚说到的肿瘤浸润屏障和缺乏肿瘤特异性靶抗原这些问题。在这个情况下，TIL细胞疗法有可能会解决其中一个问题，那就是肿瘤浸润的问题。
另外，像刚刚提到的有关靶点的问题，现在很多肿瘤相关抗原（TAA），不仅是在肿瘤里面高表达，在一些正常组织里面它也有低表达，这就会引起所谓的中靶脱瘤毒性。那么这个也会引起一些 too much that cause ，那TCR-T就解决了这个问题，它针对的是肿瘤特异性抗原，这是它的优势，但它也有缺点和局限性，首先它需要通过HLA配型，只适合一定范围内的患者使用，并不是说所有的患者都适用。另外，我个人认为如果只有一个TCR的话，很容易发生肿瘤逃逸的问题。所以在这种情况下，我们慢慢的是不是能够提高那么一个a big drug ，就是我们有很多TCR-T在里面， 能够cover不同的HLA，I can from hla or you put on the like a ，I think that we just 。
But that will a lot of ，but also can 。
因此从商业化的角度来讲，现在还很难去判断TIL细胞疗法和TCR-T细胞疗法的价值，它们在生产工艺上的成功率只有到了真正商业化以后才知道。因为从终试生产到商业化的大规模生产，这里面其实有一个质的变化。虽然现在无法从商业化的角度去判断它们的价值，但是从技术的角度上来说，三种细胞疗法是互补的。
8、请您展望一下细胞疗法的未来。
沈浩：我觉得细胞疗法的未来就如前面所说，首先在可及性方面实现价格下降。我的理想是未来CAR-T细胞疗法，不管是通过一体机，或者是门诊CAR-T、体内CAR-T等技术把细胞疗法的价格“打下来”，让每一个癌症患者都能够使用上CAR-T细胞疗法，都能够被治愈。
这一定能够实现，因为每一个新的技术随着研究的不断深入，都将变得越来越简单，越来越便宜。
第二，细胞疗法有着更广阔的未来。现在大家都知道CAR-T细胞疗法可以治疗肿瘤，未来它将不只局限在肿瘤治疗领域，影响人类健康的所有疾病领域它都可以发挥作用。目前这些方面的工作在实验室阶段已经有了一些很好的数据表现，比如在自身免疫病领域。我个人认为细胞疗法在自身免疫病的应用可能会比在实体瘤里面的应用来得更快以及市场更大。
此外，目前人类健康领域存在的纤维化问题，如肺纤维化和心脏纤维化。目前也已经有一些动物试验数据证明，TCR-T能够消除这些纤维化的细胞。但是这并不是目前主要的医疗问题之一，所以我们暂时不去讨论，我们现在只讨论可能跟，也就是跟癌症有关的。
此外，还有各种各样的其他的例子，比如that has you don't and older and older to dead cells is 。We are that that cell 。比如现在女孩子都比较感兴趣的关于皮肤衰老的问题，那么现在也有研究表明，可以通过CAR-T消除这些免疫系统无法消除的累积的死细胞。
所以，细胞疗法在未来10年或20年，将能够像抗体一样，慢慢变成一种常规药物，它不仅可以用于治疗所有的癌症，还可以治疗包括自免、衰老等其他和人类健康有关的疾病。
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第三届中国基因与细胞治疗青藜风云论坛
由中国研究型医院学会医工转化与健康产业融合专业委员会、博腾生物、佰傲谷 、 联合主办的2023年第三届中国基因与细胞治疗青藜风云论坛（CGCT 2023），于2023年6月9-10日在苏州召开，邀请到了复星凯特 CSO 沈浩教授莅临大会现场，做主题为“ for Cure: A ”的报告，以下为沈浩博士报告摘要，阅读完整版青藜论坛细胞治疗专场亮点回顾：。
沈浩博士在报告中比较分析了国内外 CAR-T治疗的现状，展示了复兴凯特的 CAR-T研发之路及目前取得的成果。关于 CAR-T细胞疗法的成本问题，沈博士从药物经济学的角度分析到未来一定可以通过技术创新来降本增效。
对于当前细胞疗法在实体瘤治疗中的挑战，他相信细胞疗法在治疗实体瘤中拥有很大的前景。未来，细胞疗法还将在自身免疫疾病等方面有更多的应用，这也有可能是“下一个兵家必争之地。”
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