几类艾滋病疗法评价及疗效预测.doc

几类艾滋病疗法评价及疗效预测.doc

PAGE PAGE 4几类艾滋病疗法的评价及疗效的预测摘要本文考虑了几类药物及其混合物在治疗艾滋病时的疗效。通过临床统计数据，建立了一类由常微分方程所组成的数学模型来推断这些疗法的效果。首先，建立了类似于捕食者-食饵的系统来模拟同时服用（齐多夫定），（拉美夫定）和（茚地那韦）3种药物的300多名病人每隔几周测试的CD4和HIV的浓度。结果表明，这几类药物在短期有效，但是持续服用会出现HIV病毒浓度反弹升高的现象，因此需要在一段时间后停药，本文数值模拟表明此类药物持续使用不应该超过40周。另外，在假设病毒不发生变异以及药物杀伤力不变的情况下，运用方程对于四种服药方式进行了效果预测，结果表明前两种疗法效果不如后面两种疗法。同时，从治疗费用考虑，本文的结论表明第三种疗法值得推广使用。1 问题的背景及主要结果艾滋病是当前人类社会最严重的瘟疫之一，从1981年发现以来的20多年间，它已经吞噬了近3000万人的生命。艾滋病的医学全名为“获得性免疫缺损综合症”，英文简称AIDS，它是由艾滋病毒（医学全名为“人体免疫缺损病毒”, 英文简称HIV）引起的。

这种病毒破坏人的免疫系统，使人体丧失抵抗各种疾病的能力，从而严重危害人的生命。人类免疫系统的CD4细胞在抵御HIV的入侵中起着重要作用，当CD4被HIV感染而裂解时，其数量会急剧减少，HIV将迅速增加，导致AIDS发作。 艾滋病治疗的目的，是尽量减少人体内HIV的数量，同时产生更多的CD4，至少要有效地降低CD4减少的速度，以提高人体免疫能力。迄今为止人类还没有找到能根治AIDS的疗法，当前治疗AIDS的疗法，更加确切的说是有效控制病毒复制扩散、延缓病毒感染者发病时间和延长病人生命。目前的一些AIDS疗法不仅对人体有副作用，而且成本也很高。许多国家和医疗组织都在积极试验、寻找更好的AIDS疗法。由于HIV病毒极易发生变异同时特别容易产生抗药性，因此使用单一药物治疗AIDS是非常困难的，也是不现实的。 1995年，美籍华裔科学家何大一（Da-i He）及其合作者考虑到AIDS对于单一药物极易产生抗药性，开创性的将几种抗AIDS药物同时使用，并从数学结果说明了该方法的好处。何大一所提出的理论，就是后来广泛提到的“鸡尾酒”疗法，关于鸡尾酒疗法以及其他治疗方法的更多结果，可以参考[1]。

目前，大量的临床试验已经表明在适当的药物搭配下，可以有效控制病毒复制扩散、延缓病毒感染者发病时间和延长病人生命，因此已被广泛应用。临床上早期主要选用核苷类逆转录酶抑制剂药物和蛋白酶抑制剂药物作为“鸡尾酒疗法”配方。近年来，随着非核苷类逆转录酶抑制剂药物的面市，医生们常用这类药物取代蛋白酶抑制剂用于组合治疗。另外，在治疗过程中一个配方失去效用后，往往还可以采用其他药物组合继续对病毒进行控制。目前已有近20种抗艾滋病病毒药物投入市场，用它们可以组合成上百个“鸡尾酒疗法”配方。早先曾有观点认为，各种药物如何搭配对“鸡尾酒疗法”治疗效果不会产生什么影响，但美国和意大利研究人员的调查结果证明，选用何种配方实际上是有讲究的。由３种抗病毒药物组成的所谓“鸡尾酒疗法”，如今已被公认为抑制人体内艾滋病病毒、维持感染者生命的标准疗法。一些科学家设想，在“鸡尾酒疗法”的基础上再添加１种药物，疗效是否会更好呢？美国科学家的新研究结果给出了否定回答。康奈尔大学医学院科学家的研究结果显示，由４种药物组成的药方，对艾滋病病毒感染者的疗效与标准“鸡尾酒疗法”几乎没什么区别。科学家称，在标准“鸡尾酒疗法”基础上添加１种药物只会增加治疗的复杂性，提高治疗成本，见[2]。

因此选择有三类适当药物组成的配方是具有实用价值和经济效应的。美国艾滋病医疗试验机构ACTG对于一些药物的临床表现进行了跟踪，并公布了一些配方的临床统计结果。本文通过研究一些ACTG公布的临床数据，首先对于由（齐多夫定），（拉美夫定）和（茚地那韦）3种药物组成配方的疗效进行了研究。具体的方法是通过建立适当的数学模型，对于药物的长期疗效进行了预测。本文的研究结果表明，这种配方在短期内具有一定的实用价值，但是也极易失效。大约40周后出现HIV病毒回升的迹象，因此服用超过四十周就可能失效。同时，本文还分析了ACTG公布的另外一些药物的临床统计结果。本文的研究结果表明，一些药物即使在单独使用的时候，也可以在短期内产生非常显著的效果，但是考虑到病毒极易发生变种，因此对于此类药物可以短期服用。但是不推荐单独使用可以组成有效“鸡尾酒”疗法的药物。结合费用问题，推荐第三种疗法。为了方便起见，给出本文的结构安排。文章第二节首先分析了HIV和CD4作用关系的基础上，给出了这两者关系抽象的数学模型；然后考虑了仅检测CD4疗法抽象的数学模型。第三节中在适当的假设下，考虑了HIV和CD4作用关系具体的数学模型，并进行了数学分析，同时将所得数学结果和临床统计结果进行比较。

第四节主要通过建立具体的数学模型，预测了另外四种疗法在仅知道患者CD4浓度时候的效应。第五节对有价值的方案的治疗成本进行了计算。文章最后给出了一些必要的程序和数据。2 建模的主要思想和本文采用的符号体系对于HIV病毒、CD4细胞以及抗AIDS药物之间的相互作用，借助于下面的图形来说明。HIV病毒CD4细胞其中CD4细胞到自身的箭头表示CD4细胞的内禀增长，即由于细胞分裂等因素导致的CD4细胞的增长。CD4细胞到HIV病毒的箭头表示CD4对于病毒的作用，从总体来说，这一过程是HIV占优，即CD4对于HIV的抵御要弱于病毒对HIV的入侵。从HIV到CD4的箭头表示HIV对CD4细胞的杀伤作用，由于该作用对于CD4细胞不利，因此用虚箭头来表示。从HIV细胞出发的白箭头表示由于药物作用，病毒被杀死。由于在人体各组织内，CD4细胞和HIV病毒浓度基本处于一个同一水平，因此将忽略人体不同器官的CD4细胞和HIV病毒浓度差异，认为体内这两者的浓度只依赖于时间进行变化。为此，以表示体内CD4细胞的浓度，以表示体内HIV病毒的浓度，显然这两者对于感染了HIV病毒的人来说均为正值，而且可以看作变化过程关于时间是连续的并且具有一定的光滑性。

关于这两者建立如下的数学模型（1）其中表示时刻HIV病毒和CD4细胞共同作用下的CD4细胞的变化率，显然对于应该是一个减函数，对于应该是一个先增后减的函数，这是因为人体内CD4细胞在自我分裂的同时，体内所能容纳的CD4还应该是有限的。表示时刻HIV浓度的变化率，其中表示药物对于病毒的的杀伤作用，则关于是单调减函数，同时考虑到CD4对于HIV的作用效果，关于应该是一个增函数。因此，系统（1）的形式应该类似于具有收获项的捕食者-食饵系统，下面将着重考虑CD4和HIV之间具体的作用关系，并建立具体的模型，具体工作将在本文第三节完成。CD4对于仅知道CD4浓度检测结果的其他几种疗法，先对CD4细胞的浓度变化因素给出如下图解其中CD4细胞下方的箭头表示其自身的内禀增长作用，左边的箭头表示药物对于CD4细胞的正面影响，右面的虚箭头表示病毒对于CD4细胞的负面影响。从长期行为来看，这两者的综合效应对于CD4是负面的。因此对于此过程，建立下面的数学模型（2）其中仍然是表示CD4细胞的浓度，表示CD4的变化率函数，它是关于当前CD4的浓度以及药物和HIV病毒的综合效应的函数，接下来将在不同的假设之下，对于函数给出具体的表达式。

然后应用临床测试数据对于其中的参数进行估计，并用其估计药物的长期效应，并分析临床效应和数学结果不一致的原因。具体工作将在本文第四节完成。3 三种药物数学模型及分析3.1 数学模型及其合理性本节将在适当的假设条件下，对于方程（1）中的给出一些适当的形式，并且对于方程组的相图进行分析，从而推断CD4和HIV浓度的变化规律。如果相图表明具有一个正的下界，则表明CD4将始终维持在某一水平之上。进一步的，如果该下界还是当大，则该病人的生命可以持续下去。为了给出的具体形式，本节始终假定（A1）HIV病毒在本节所考虑的时间段不发生变异。由于假设（A1），服用同一种药物对于HIV病毒的杀伤效果将是有规律可循的，那么CD4的变化也将有规律可循。为了对CD4在HIV病毒影响下的变化规律进行适当的描述，首先考虑在没有HIV时，CD4的变化规律。由于CD4细胞具有内禀增长性，同时人体内CD4细胞密度又是一个有界量，而且这个值对于个人几乎是固定的。因此，用经典的逻辑模型（模型）来描述这一过程如下，其中，表示CD4细胞的内禀增长过程，表示人体内CD4细胞的最大值。由于HIV病毒的入侵，CD4细胞将受到攻击并减少，本文认为两者的作用满足下面的假设（A2）HIV对于CD4的入侵作用与两者互相接触浓度比例关系是固定的。

基于假设（A2），可以进一步假设两者的作用为简单的正比例关系，即作用效果为，其中表示作用强度，是一个正值。根据这些假设，可以得到的变化关系 对于的浓度变化，来源于两部分，一部分是药物的杀伤作用，一部分是CD4细胞的作用，这又有两个过程，CD4对于HIV的抵御和HIV借助于CD4细胞进行的复制。由于假设（A1），可以认为药物对于HIV的杀伤力是一个相对固定的值，同时也依赖于HIV的浓度。直观上来讲，HIV浓度越高，单位数量的药物杀死的病毒也越多，因此本文认为该杀伤力为，其中为正常数。CD4细胞对于HIV的抵御能力，实际上依赖于两者的密度关系，当CD4浓度不是很低的时候，这两者的较量中，CD4处于劣势，即CD4的浓度将降低而HIV的浓度会增加。但是，当CD4浓度很低的时候，单个CD4细胞周围聚集了许多HIV病毒，此时单个CD4可以破坏许多病毒，因此，可能导致短时间CD4细胞浓度增加而HIV病毒浓度降低，这就是AIDS病毒的群聚效应。本文建立模型的过程中，将认为 （A3）HIV病毒浓度不是很高，CD4浓度不是很低，不足以引起群聚效应。由于假设（A3），则HIV病毒在寻找宿主CD4细胞时候的竞争是很弱的，因此本节中忽略了病毒之间相互的竞争效应。

进一步，认为两者的作用关系是与两者密度成正比的，即作用效果为。因此，在假设（A1）-（A3）之下，可以建立如下关于的变化方程因此，可得下面的浓度变化数学模型（3）其中分别表示CD4细胞和HIV病毒下面讨论模型（3）在讨论HIV和CD4浓度变化过程中的合理性。首先，这些浓度应该是非负而且有界的，这一点可以由下面的定理来保证。 定理1. 若，则方程（3）的解为正且有界。证明：显然，（0，0）是方程（3）的一个下解，则有比较原理（可以参考[6]）对所有的均成立，其中（可以为）表示方程（3）的解存在的极大区间，因此方程（3）的解为正。为了证明方程（3）解的有界性，首先考虑的有界性。显然则有比较原理，是有界的，而且界取值为根据的有界性，易知是有界的。定理证毕。 3.2 参数估计在假设（A1）-（A3）成立的情况下，本文将利用临床统计结果对模型（3）中的参数进行估计，以便对于药物的长期疗效进行了预测。首先，在使用临床数据估计参数的时候，对临床数据进行一些必要的分类。分类的依据在于通常使用的临床诊断标准[3]。即艾滋病期：当患者出现典型症状时，CD4细胞计数通常降至200个/毫升以下，血和淋巴结中的病毒载量又上升到相当高的水平，同时抗病毒CD8+细胞反应减弱。

在艾滋病期病人血液中的HIV群体又一次变得相当均一，通常是细胞融合表型为主，与T细胞嗜性有关。艾滋病晚期：这个时期指CD4计数50个/毫升的病人，若不经治疗平均存活期是12～18个月。由于附件中的CD4浓度是经过处理的（乘以0.2），因此晚期病人的标准为小于10，而对于未经治疗就CD4浓度较高的（例如大于200），则应该是处于艾滋病初期。这些阶段，生理和药理学都应该处于不同的阶段。因此，即使模型（3）可以很好的模拟CD4和HIV变化过程，对于不同的个体和不同阶段的病人选择不同的参数是不可避免的。因此，本文以临床数据中CD4在第0周的浓度为标准，将临床数据进行分组。分组以后，对于组内统计数据，进行平均，这些平均值在附录一中给出。然后用这些平均值估计参数并进行了数值模拟。同时，由于人体内CD4细胞的浓度有界，正常成人的CD4细胞在每立方毫米500个到1600个/毫升，同时考虑到本文处理数据中CD4浓度的范围，本文假定，即正常成人CD4细胞个数为1250个/毫升。第0周CD4浓度介于0-10之间的情形时间（周）0.14.2-4.38.2-8.624.140.5-41CD4浓度5.935.0543.2671.浓度5.2853.633.33.383.19由于对于个体检测时间不同，导致了时间变量是某个区间之内的，这是统计手段导致的。

在这一段时间内，可以发现，CD4细胞浓度处于增长阶段，而HIV浓度在降低.因此，该阶段处于“群聚效应”阶段，模型（3）不适用。对于处于该阶段的CD4细胞和HIV病毒，更加适合的模型应该是具有竞争性质的系统。在建立具体的模型之后，可以用这些数据进行数值模拟，得到一些具体的模型，再对其动力学行为进行分析。关于此方面的数学结果，可以参考[4]。第0周CD4浓度介于10-50之间的情形关于此阶段CD4浓度和HIV浓度的平均值，可以参考本文的附录三（1）。通过向前差分的方法，模拟了模型（3）中的参数，并且利用这些参数估计了模型（3）的长时间行为。这个结果表明混合使用这几种药物是有效的，关于得到该图形的过程以及其中的参数，可以参考附录2.C. 第0周CD4浓度介于50-100之间的情形对此阶段的数值结果及画图程序，可以参考附录三（2），在此仅展示图形如下。该图象也表明了药物的长期适用性。D. 第0周CD4浓度介于100-150之间的情形运用类似的方法，可以模拟此时CD4和HIV的相图如下（具体程序见附录三（3））。该图象表明，这些药物在一定时间内有效，但是在经过较长一段时间以后，HIV浓度会反弹，因此可以考虑停药。

上图中，出现反弹的时间大约为40周左右。E. 第0周CD4浓度介于150-200之间的情形同样借助于向前差分并结合平均值，得到了下面的模拟图形，在这组参数下，大约50周左右HIV病毒浓度出现了反弹，关于得到该图象的程序，可以参考附录三（4）。F. 第0周CD4浓度大于200的情形对于此情形，由于本节假设了人体内CD4细胞浓度为250，而许多临床数据中CD4的浓度大于250。为了估计这一群体服用这几类药物的效果，可以修正值，然后进行估计和模拟，本文不再详细讨论。3.3 结论第3.2节的讨论表明，这三种药物混合使用，短期内可以控制HIV病毒有的数量。但是，本文的模型表明，长期服用这些药物的结果并不是很理想。因此建议在服用一段时间后改用其他疗法，另外本文数值模拟的结果显示在40-50周HIV病毒反弹的可能性较大，因此建议在早于40周停药。3.4 进一步的讨论如果考虑到HIV病毒在寻找宿主时的竞争效应，则可修正模型为其中，表示HIV病毒种内竞争效应。这是经典的Lotka- 捕食者-食饵系统，关于这方面有许多结果，可以参考[4]。如果利用该模型，那么停止服药的时间应该略长于模型（3）所得结果。

另外，实际中上述参数是变化的，因此考虑这两个模型对应的非自治系统将更加精确。4 193A中四种疗法的药效评价本节将对193A中的四种疗法（按题目中顺序进行编号）进行评价。类似于第三节，假设一定时间内病毒不会发生变异，因此药物杀伤力是固定的，但是也将考虑药物杀伤力变化的一些问题。本节在类似于第三节讨论的基础上，使用下面的数学模型（4）4.1 疗法1效果评价首先，对于处于不同症状的病人，仍然将其临床检测数据分组考虑并用一段时间内的平均值（见附录二）对（4）中参数进行估计。由于方程（4）在常系数下具有显式解，因此参数估计相对简单。在对参数进行估计后，划出了模型（4）的图像，图中的 * 表示临床数据的平均值，曲线是假设药物杀伤力不变的情况下得到的。具体的模拟过程参考附录三（5）（本文只展示四种疗法部分的情形）。从该图象可以看出，该药物在短期内是有效的，但是长期来看并不合适。这种现象表明药物的杀伤力在减弱，因此该疗法极易给病毒变异带来机会，导致进一步治疗的困难，不值得推广使用。4.2 疗法2的效果评价类似于第一种疗法，对于疗法2进行如下的模拟和预测，得到图形的程序参考附件三（6）. 其中曲线仍然是在假设药物杀伤力不变的情况下得到。

从图像来看，这种疗效不显著，即使短期的效果也不明显，而且从曲线可以看出，病毒对于此类药物极易产生抗药性。因此不值得推广。4.3 疗法3的效果评价类似于疗法1和疗法2，可得下面的图像，程序见附录三（7）。上述图像表明，疗法三效果比较明显，而且疗效相对稳定。同时图中的曲线表明这两种药物混合使用，病毒不易产生抗药性。因此在临床上具有推广价值。4.4 疗法4疗效评价类似于前面的方法，给出疗效4的数值模拟和预测如下。这幅图像表明，疗法4对于艾滋病的治疗短期具有明显效果，而后一段时间效果不再明显，但是CD4维持在比初始浓度要高的水平，因此具有使用价值。4.5 四种疗法临床数据比较这里将四种疗法临床数据进行比较，即将每种疗法的统计数据运用进行了多项式拟合，以此来对这几种疗法进行比较。数据拟合图像如下。从这个图像来看，后两种疗法要比前两种疗法有效，这与分析模型的结果基本一致。后两种疗法相比之下，第四种的长期效果要好于第三种的效果。4.6 效果分析前面的讨论表明，第一种疗法短期有效，但是容易失效，这也许是由于病毒变异引起的；第二种疗法的CD4浓度在经过短暂的小幅增长后会降低，因此也不适宜长期服用。

疗法三和疗法四有效而且治疗效果比较稳定，适宜推广。5 治疗费用分析为了综合考虑疗法的效果和费用，以性价比为工具构造选择度量，以测量时间和CD4浓度的差商随时间变化值作为效果度量函数[5]。计算各种疗法性价比，比较确定最佳疗法。由于前两种疗法效果差，因此只考虑具有实际使用价值的后两种疗法的治疗费用问题。模型：关于各种疗法在时刻的效度函数性价比函数 ，其中表示关于时间的平均值，为测量时刻，为各种疗法的价格。疗法34平均变化率-0.-0.各疗法价格2.453.65性价比-0.-0. 从上面表格所显示的数据可以看出，疗法3具有较好的性价比，适宜在不发达国家推广。附录一说明：附录一第一部分的数据处理是按照病人开始时的CD4含量不同划分为6段，在其每一段上又按时间划分为若干段，分别在这若干段上对CD4含量和时间求平均值。HIV的数据处理是在按CD4含量分成的这6段上把某些缺失的数据去掉后再按时间分成若干段，分别对HIV含量和时间求平均值。CD4初始含量在区间(0，10)周数0.14....含量5.935...周数0.14....5HIV浓度5.2853..33..初始含量在区间[10，50）周数0.....含量26.....3295周数0.....5HIV含量5.....初始含量在区间[50，100）周数0....浓度75.....7627周数0.....浓度5...7252..初始含量在区间[100，150）周数0.....含量125.....0435周数0.....含量4.....初始含量在区间[150，200）周数03....含量.8221....5714周数03.....含量4.762..27932...初始含量在区间[200，400）周数047...含量234.....1176周数047...含量4.....附录二说明：附录二先是按疗法分类，然后把每一类疗法按CD4浓度分为若干段，又把这若干段按时间分成更小的段，在这些小段中分别对CD4浓度和时间求平均值。

其中CD4的浓度取log（CD4+1）。忽略年龄对测试的影响。疗法1 CD4含量小于2时周数07.....浓度1......含量在区间（2 2.8）周数0.......浓度2.......含量在区间[2.8 3.56）周数07......浓度3......78272.含量大于3.56周数07......浓度3.......疗法2CD4含量小于2时周数07....5CD4浓度1.....含量在区间（2 2.8）周数07.....浓度2..49232....含量在区间[2.8 3.56)周数07.......浓度3........含量大于3.56周数06.......浓度3........疗法3CD4含量小于2时周数07.......浓度1........含量在区间（2 3）周数07.......浓度2........含量大于3时周数07.......浓度3........19865疗法4CD4含量小于2时周数08....浓度1.....含量在区间（2 2.8）周数07.......浓度2..8092......含量在区间[2.8 3.6）周数07.........浓度3..........含量大于3.6时周数07.......浓度3........附录三文中画图所用的程序（1）M文件： f=(t,x)f(1)=0.3344*(x(1)-x(1)^2/250)-0.0572*x(1)*x(2);f(2)=-0.0001*x(2);f=f( : );窗口文件：clear;[t,x]=ode45(@,[0 5000],[75.01087;3.]); plot(x( : ,1),x( : ,2));（2）M文件： f=(t,x)f(1)=0.8576*(x(1)-x(1)^2/250)-0.1215*x(1)*x(2);f(2)=-0.2001*x(2)+0.0013*x(1)*x(2);f=f( : );窗口文件：clear;[t,x]=ode45(@,[0 3000],[126.2771;3.]); plot(x( : ,1),x( : ,2));（3）M文件： f=(t,x)f(1)=0.3806*(x(1)-x(1)^2/250)-0.022*x(1)*x(2);f(2)=-0.125*x(2)+0.0006*x(1)*x(2);f=f( : );窗口文件：clear;[t,x]=ode45(@,[0 400],[190.058;2.]);plot(x( : ,1),x( : ,2));（4）M文件： f=(t