腾盛博药朱青博士：新冠中和抗体“鸡尾酒”疗法初显治疗潜力，不意外的“惊喜”丨峰客创见
近日，腾盛博药宣布，其在全球多中心3期临床试验中完成受试者入组。作为研究分析的一部分，试验也将评估该联合疗法对感染新冠病毒变异株受试者的临床效果，其中包括近期备受关注的“德尔塔”（Delta）变异株感染者。
据悉，这不仅是最早进入3期临床的由中国本土企业开发的新冠中和抗体之一，更是全球为数不多的、具有治疗新冠病毒“德尔塔”变异株感染者真实世界案例的中和抗体“鸡尾酒”疗法。
那么，如何理解该中和抗体联合疗法对新冠病毒不同变异株展现出的治疗潜力？从研究设计到临床进展，BRII-196/BRII-198联合疗法的开发经历了怎样的过程？
近日我们采访了腾盛博药高级副总裁、生物制药部门负责人朱青博士。朱青博士也是开发这一联合疗法的主要负责人，她几乎全程参与了这项研究。
腾盛博药高级副总裁、生物制药部门负责人朱青博士
与时间赛跑，4个月拿到IND批件
时间拉回到2020年初。面对突如其来的新冠疫情，许多生物医药公司和研究者第一时间投身到了新冠药物的研发中，期待能尽快找到治疗方法，腾盛博药就是其中的一员。
“腾盛博药一直致力于开发针对重大公共卫生疾病领域的疾病，包括抗感染类和中枢神经类疾病的疗法。我们在传染病研究领域，尤其是呼吸道病毒药物研发领域积累了很多经验。新冠疫情爆发后，公司毫不犹豫地决定进行新冠中和抗体疗法的开发，希望用我们的所长，为人类抗击疫情贡献一份力量。”朱青博士表示。
提到中和抗体，大家最熟悉的是它的中和功能，也就是通过与病毒表面的特异性抗原相结合，防止它们与细胞上表达的受体相结合并进入细胞。这一功能可防止病毒感染那些正常细胞。
“与疫苗相比，中和抗体不但可用于治疗受到新冠病毒感染的患者，而且能够作为预防性疗法，给容易受到感染的高危人群提供被动免疫能力。中和抗体的优势还体现在患者接受注射后抗体能够立即生效，即使不能对疫苗产生足够免疫应答的人群（例如一些老年人等）同样有效。”朱青博士介绍道。
为何从一开始就选择了“鸡尾酒”联合疗法？这是源于腾盛博药团队丰富的抗病毒药物研发经验。
“新冠病毒是RNA病毒，从历史经验及病毒学原理来看，RNA病毒的突变率一般都很高，因此在设计之初，我们就决定开发‘鸡尾酒’疗法，也就是希望通过具有不同作用机制的中和抗体联合用药，来预防未来可能会出现的病毒突变情况”朱青博士说。
这是一个与时间赛跑的过程。为了能够以最快的速度找到合适的中和抗体，腾盛博药在快速调研后发现，有丰富抗体研究经验的清华大学张林琦教授与深圳市第三人民医院张政教授的研究团队已经从中国被治愈的新冠肺炎患者中发现了多个具有治疗COVID-19潜力的全人源单克隆中和抗体。
于是，三方很快建立了合作，共同成立腾盛华创以推动中和抗体的研发。远在美国的朱青博士也立刻赶回中国，日夜奋战参与到研究中。在多方的齐心协力下，两款具有不同结合位点的新冠中和抗体——BRII-196和BRII-198成功被筛选出来。
据朱青博士介绍，BRII-196和BRII-198是从康复期的COVID-19康复患者中获得的非竞争性结合新冠病毒刺突蛋白中和抗体，均提供了针对新冠病毒的高度中和活性。
此外，研究人员还应用了基因工程技术，以降低抗体介导依赖性增强作用（ADE）的风险，并通过对每种抗体的可结晶片段区域（Fc段）进行了修饰，以延长抗体的半衰期，以期获得更持久的治疗效果。
基于这样的抗体设计，由BRII-196和BRII-198组成的‘鸡尾酒’疗法可以非竞争性地识别新冠病毒刺突蛋白RBD中独特的表位，减少在抗体治疗过程中产生抗药性病毒的机会，进而增加抗体与未来病毒变种结合的可能性。
2020年7月，中国国家药监局药品审评中心（CDE）批准了BRII-196/BRII-198联合疗法的临床试验申请，腾盛博药也成为了当时全球范围内最早进入新冠中和抗体临床试验的几家公司之一。
“从抗体的最初筛选到开始人体试验，我们只用了不到4个月时间。在新药研发领域，尤其是在抗病毒抗体的药物研发领域，这一速度几乎是前所未有的。”朱青博士深有感触地说到。
在她看来，这样的速度不仅是基于腾盛博药自身在抗病毒药物领域拥有丰富的研发经验，更得益于科研院所、医院、CRO、以及政府机构的之间的相互合作和支持。
迎难而上，开展全球临床试验
通常情况下，获得临床批件后，研究人员就可以招募患者开展临床研究。但随着2020年7月中国的疫情得到基本控制，新冠患者越来越少，这意味着临床试验很难再招募到患者。
此时，腾盛博药团队决定暂停中国的临床研究，转移至美国进行BRII-196/BRII-198联合疗法的临床试验申请。这个决定并不容易，因为这意味着人力、物力、财力等多方面的压力和挑战，但腾盛博药团队并没有犹豫。
2020年9月，朱青博士回到美国，开始主导BRII-196/BRII-198联合疗法的临床申报和研究开展。
尽管彼时在美国开展新冠抗体临床研究项目较多，患者招募面临竞争压力，但得益于BRII-196/BRII-198联合疗法在健康人群中取得的良好安全性数据，该联合疗法得到了美国国立卫生研究院（NIH）下属的国家过敏和传染病研究所（NIAID）的支持和资助，使得这一研究（ACTIV-2）得以快速推进。
目前，腾盛博药正在全球范围内开展的ACTIV-2试验，是一项随机、双盲、安慰剂组对照的2/3期临床试验，对COVID-19出现症状后较早期（首发症状后5天内）和更晚的（首发症状后5-10天）疾病进展高风险门诊患者进行评估。“我们希望通过对发病较早的病人和发病较晚的病人的治疗效果分别评估，以找出最佳的用药时间点。”朱青博士介绍道。
在已经完成的2期临床试验中，该联合疗法已显示出了良好的安全性和耐受性。目前，这项3期临床已在美国、巴西、南非、墨西哥和阿根廷的研究中心完成800多位受试者的入组工作，研究人员正在评估比较抗体组与安慰剂组的受试者在接受治疗后28天内住院和死亡的主要复合终点。