抗衰老药物的研发管线开始走向成熟
正在进行的一项关于二甲双胍作为mTOR（雷帕霉素靶蛋白）抑制剂和杀死衰老细胞的药物的临床研究显示，二甲双胍可以用于治疗衰老和衰老相关疾病等适应症。
几千年来，青春之泉的承诺吸引了大量探险者。研究人员期望通过临床试验指出一条找到抗衰老药物的道路，这些药物能够减缓衰老的破坏或是延缓衰老相关疾病的发生和发展（表1）。
表一：用于衰老和衰老相关疾病研究的候选药物
注：AFAR，美国老龄化研究联合会；，雷帕霉素复合物1的机械靶点；NASH，非胆源性脂肪性肝炎；PPI，蛋白质-蛋白质相互作用。
一个学术团队正在准备这项有史以来第一次关于“延长寿命”的III期临床试验。和Unity两家生物技术公司都在推进筛选可能减缓或预防与衰老有关的疾病的候选药物，包括预防呼吸道感染、心脏病及骨关节炎。越来越多的小公司也投入到筛选候选药物的临床前研究中。甚至有大型的制药公司也在进行相关研究的立项考虑。最近，和公司承诺额外投入10亿美元，用于共同解决衰老生物学方面的问题。
Unity公司的联合创始人兼首席执行官Keith 说：“我们认为生物学已经达到了成熟阶段，其中的重大问题是可以攻克的。”该公司一直致力于研究杀死老衰老细胞的方法。现在最关键的问题是如何将有前途的基础生物学（主要是在短期动物模型中研究出来）转化为临床试验中连续降低风险的药物并能够符合药监管理部门批准的要求。
“大多数这些生物技术公司都将失败”，利物浦大学的生物学家João Pedro ães警告说，但他说，任何抵抗消除衰老影响的研究进展都将成为有史以来最大的医学突破之一。João Pedro ães及其同事在去年对生物技术趋势中生机勃勃的抗衰老领域的评论中写道“抗衰老生物技术公司的投资者预计会亏钱，但希望赢得大奖”。
对二甲双胍的最大化利用
在风险回报范围的收尾阶段，阿尔伯特爱因斯坦医学院老龄化研究所所长Nir 正在进行一项III期临床试验，以确定二甲双胍是否能延长寿命和健康状况。20世纪50年代，二甲双胍在法国被批准用于治疗2型糖尿病，并在20世纪90年代被FDA批准用于相同的适应症。它现在是最广泛使用的糖尿病药物之一，据报道每年产量37000公吨。尽管其作为抗高血糖药物的作用机制仍不明确，但它可降低肝葡萄糖产生并改善胰岛素敏感性而不会引起体重增加。临床前研究数据还表明，它具有治疗衰老和衰老相关疾病的潜力。它可使线虫的平均寿命增加57％，小鼠平均寿命增加6％，大鼠平均寿命增加2％。及其同事在细胞代谢研究中总结了临床前数据，这些数据表明它可以降低DNA损伤率，减少细胞衰老和线粒体氧化，同时提高致病细胞的自噬率。
说，二甲双胍不一定是最有效的延长生命的药物，其他化合物可能对动物模型的影响更大。但二甲双胍其广泛的安全使用记录，作为全球使用最广泛的抗糖尿病药物之一，使其成为用作开发抗衰老临床试验设计和试验终点的理想化合物。
说：“对于我们来说，二甲双胍其实是一种工具”，他一直致力于开展此类试验十多年。“我们选择它不是因为它将成为抵抗衰老的最佳药物。但是，因为我们需要做的是推动监管体制，为了使预防衰老成为一个可以被接受被批准的适应症”，他说，“我们不想在通往适应症的道路上杀死任何人，这将使我们回到过去。”
这对ães来说也很有意义。“如果我在思考如何为抗衰老药物进行临床试验，那么二甲双胍也是我的首选，”他说。
2015年，及其同事与FDA会面，讨论关键试验的设计参数，该试验可为某种抗衰老批准铺平道路。延迟死亡率将不会作为一个单独的、主要的试验终点，因为这样的试验太大，太长，太昂贵，无法运行。因此，研究人员提出了一个综合终点，关注各种老化相关疾病的死亡率和发病率。
“这是很酷的事情，人们很难把握”，巴兹莱说。“如果你接受衰老是一种主要的疾病机制，那么你在试验期间发生的疾病并不重要。我们对这些疾病不了解。我们会说我们可以监测一些疾病，我们将用二甲双胍来调整这些疾病的发病时间，”说。
与FDA会谈后，及其同事决定在主要的综合终点观察心肌梗塞、中风、心力衰竭、癌症、痴呆和死亡等指标。他们打算在65-79岁的患者中进行3000例为期5年的TAME试验，以检测出任何这些结果首次发病时间减少22.5％为目标。“事实上，如果我们进行了这项研究并取得显着成果，就可以申请更新二甲双胍的标签，将该药物用于预防老化相关疾病，”说，他也是生物技术公司的联合创始人，正在研发能够作用于线粒体靶点的治疗衰老的药物。及其同事正在努力为二甲双胍试验获得资金。美国老龄化研究联合会投入3500万美元，该团队现在正在向NIH和其他人寻求另外的4000万美元资助。他们的拨款计划将于10月份想向NIH申请审查，希望该试验能在年底前进行。“这是一场艰苦的战斗，但我认为我们会成功”，说。
永恒的渐进主义
生物技术公司的管理者仍非常钦佩TAME试验的雄心，尽管这项研究采取了逐步阶梯性的策略。“这是一个非常有趣的试验，” 说。但是，制定这些终点真的是一件非常难的事情，与FDA进行沟通并通过终点判断来筛得药物。很高兴的是他在我们之前已经做到了。另一方面，工业界正致力于将衰老分解为更易于解决控制的适应症。“如果我们能够在衰老生物学上有哪怕一点改进，那也将是一个巨大的胜利，” 公司的联合创始人兼首席营销官Joan 说。
起初不乏与老龄化有关的赤字。老龄化驱动着从动脉粥样硬化、心血管疾病、到癌症、关节炎、白内障、骨质疏松症、2型糖尿病和阿尔茨海默病等各种疾病。通过关注较窄的疾病生物学子集，药物开发人员可利用工业界、学术界及监管部门的联合杠杆力量通过已建立的临床试验设计原则，得到试验结果并找出应对策略。
对于的研究，是使用mTOR抑制剂预防老年人呼吸道感染。雷帕霉素是一种由复活节岛上发现的由细菌产生的大环内酯类药物，是一类最早发现的mTOR抑制剂。2009年，研究者在“自然”杂志上报道，即使在生命晚期给予它，也能将小鼠的寿命延长9-14％。曼尼克于2011年加入诺华，并在此后不久开始着手雷帕霉素衍生物依维莫司用于预防器官排斥和肿瘤适应症的获批工作，这个药物很可能对人类的老化产生影响。
他们并不是专注于延长寿命的效果，这在一个小小的概念验证试验中是非常有挑战性的，如果不是不可能的话，他们更专注于调节免疫功能、心脏功能、认知功能和灵活性的能力，所有这些功能都会随着年龄增长而下降。“在那些功能当中，我们认为我们能够在最短的时间内看到结果的是免疫功能。”
2011年，诺华公司对218名年龄在65岁及以上的老年人进行了一项里程碑意义的试验，以确认抑制剂可以增强免疫功能。他们用依维莫司或安慰剂治疗受试者，然后给他们注射2012年季节性流感疫苗。他们在2014年的“科学转化医学”杂志上报道了结果，mTOR抑制剂使流感疫苗抗体反应增加了约20％。
“当我们得到这个结果时，我们非常兴奋” 曼尼克说，“但我们想确保这个试验是可重复的，因为我们知道如果我们确实可以影响人类的衰老途径，这将是一件大事。”
一项后续临床试验中（7月份层发表在“科学转化医学”杂志上），他们对264名老年患者分别给予安慰剂、抑制剂单一治疗或两种抑制剂的联合治疗。结果，联合治疗不仅再次增强了对流感疫苗接种的抗体反应，而且还降低了治疗后一年内任何病原体的感染率。他们报道说，接受该组合的患者平均每年感染1.5次，低于试验安慰剂组的2.4次感染。其中大多数是呼吸道感染。
诺华公司于2017年将这项工作转移到公司，该生物技术公司正在开发抑制剂用于预防呼吸道感染，呼吸道感染是85岁以上人群住院治疗的第二大诱因。该公司开发的是一种部分的抑制剂，它可以结合复合物的活性位点。在某些情况下，它可促使与雷帕霉素类似物依维莫司结合，改变的形状。这两种药物对信号传导具有不同的作用，并且可以组合以提供更完全和选择性的抑制。
7月份，对652名老年受试者进行的II期临床试验的结果显示，对受试者经历一次或多次呼吸道感染的的百分比降低了30％。尽管加依维莫司的联合治疗组未能在该试验中显示出优势，但认为这是因为它招募的这批患者比之前的病情更加严重，并且这些患者可能受益于较低的抑制作用。团队计划于2019年启动作为单一疗法用药的III期临床试验。
抑制剂的免疫增强作用与当今临床流行使用依维莫司作为免疫抑制剂来预防器官移植后的排异是相对立的。该药物甚至带有一个黑匣子警告的标签，是关于具有免疫抑制作用，可能会增加感染和恶性肿瘤的易感性的问题。
但是，剂量的不同可以解释上述差异，说。当临床医生使用依维莫司作为免疫抑制剂时，他们使用的高剂量会完全关闭信号传导，抑制T细胞增殖的能力。相比之下，在前文中提到的增强免疫的试验中，及其同事正在使用低剂量方法，只是稍微降低信号。他们的试验数据表明，这反过来导致调节先天免疫反应的IFN刺激基因子集的上调。
“相对于年轻人，老年人过度活跃的被调低可能是有益的，” 说。她补充说，他们没有看到任何低剂量使用抑制剂引起免疫抑制作用的证据。
认为，除了呼吸道感染外，抑制剂还对其他与衰老有关的疾病有左右，如提高治疗神经退行性疾病的自噬活性。在人的发育和生育年龄段，mTORC抑制剂会保护像“自噬”这种路径，这种自噬是对老化和致病细胞的调控性的“自我吞噬”。而由于年轻的细胞没有积累那么多的伤害，这些路径可以被减少且负面影响降到最小。但随着人和细胞的老化，细胞创伤慢慢积累，处理受损产物的质量控制系统变得越来越重要。“你就需要上调这些保护途径，”她说。
该公司正计划在2018年底或2019年初进行神经退行性疾病的II期试验。他们也可能会开展一项关于心力衰竭的试验，其中与心脏结构和功能相关联。制药公司还致力于抑制剂，它靶向一系列营养敏感蛋白，进而调节信号。尽管他们的先导化合物是激动剂，可以提高活性来治疗抑郁症，但他们也在研究用调节剂来治疗纤维化疾病和衰老相关的其他罕见疾病。
Box1:制药的退出
大型制药公司也已经在尝试抗衰老方法的研究，最明显的举动是葛兰素史克（GSK）对制药公司的收购。
GSK于2008年以7.2亿美元的价格收购了公司，该公司成为其子公司，该公司将开发一种叫做沉默调节蛋白（）的药物，作为卡路里限制性模拟物用于治疗衰老相关疾病。沉默调节蛋白的第一代候选药物是白藜芦醇的结构修饰物和衍生物，白藜芦醇是一种天然植物成分，存在于葡萄酒和其他地方。该药物在“自然”杂志上被报道，其临床前数据表明，这些候选药物可能延长寿命，并可治疗与衰老相关的2型糖尿病。
然而，经过Amgen和公司科学家的后续研究，对沉默调节蛋白活化剂的活性提出了质疑。故GSK于2013年关闭了子公司，并将公司的开发候选药物纳入其内部，此后几乎没有人再听说过这些化合物。
制药公司的CEO兼前CEO, 仍对抱有希望。的生物活性是真的。我认为它会在某些时候见效，他说，对于进入一个非常危险的生物学领域，我给予了GSK很多荣誉，当然。这需要很多勇气，而且我认为大型制药公司应该做更多的事情，而不是放弃这些已经过多年验证的目标。
他补充说，这个传奇可能也有助于消除一些关于抗衰老的炒作，迫使学者团体专注于科学。“该领域正在关注它的特定机制，而不是试图使用这些宽泛的通俗的描述，比如热量限制和长寿药物这些词汇。”
关于mTOR抑制剂的这项研究点亮了老年人的希望，即药物可以模拟热量限制对寿命产生的影响。“如果你看一下长寿史，最早发现的干预措施之一就是卡路里限制。而卡路里限制所做的一件事就是通过营养传感器蛋白质下调活性，”制药首席执行官 说。但是，在葛兰素史克公司（）收购了之后，（前身为的首席执行官）推迟了关于对抑制剂模拟卡路里限制的研究。“我不知道热量限制模拟是什么，”弗拉苏克说。“在某种程度上处于中心位置。但是在我们了解卡路里限制的实际机制之前，我很难说我们正在开发卡路里限制模拟物。”
“我们开始更详细地了解很多作用机制，我认为这将是该领域继续发展的地方，”他补充道。
降低感染风险
研究人员非常艰难的研究抑制剂的作用机制，这种药物可以选择性地杀死已经停止分裂的衰老细胞。
19世纪后期， 提出细胞可能具有有限的分裂潜力。 在20世纪60年代将这一想法变成主流，他发现许多细胞在细胞培养中经历了50次分裂后失去了分裂的能力。他还提出细胞衰老可以通过降低组织修复自身的能力来推动衰老的生物学。
慢慢积累的研究数据支持这一观点，包括检测人类致动脉粥样硬化斑块中的衰老内皮细胞。然后在2011年，梅奥诊所的研究人员Jan van 在同事们的“自然”杂志上报告说，来自一个早衰老的小鼠研究，其中消除衰老细胞可以减轻衰老的多个方面，包括白内障和肌肉功能丧失。这些和其他数据也表明，衰老细胞不仅不能自我修复，而且它们可以分泌促进衰老相关发病机制的生长因子，细胞因子和蛋白酶。
van 及其同事在 Drug 的后续评论中得出结论，消除或停止衰老细胞可以预防和治疗与衰老有关的疾病，这为寻找不同策略打开了大门。他们写道，候选药物甚至可能包括二甲双胍，mTOR抑制剂以及被批准目录中的其他药物。
系列创业者和联合创始人和Ned David，早早看到了重新开发药物的希望。回忆说：“2011年论文中的结果确实令人惊讶。” 和Ned David在出版后的几天内与范德尔森通电话，并在几周后以隐身模式启动了合作公司。
该公司立即通过解决三个问题着手降低抗衰老的生物学风险：一、衰老细胞是否导致人类自然衰老？二、能否找到一种人类疾病，它可以在动物或组织中建模并且能够通过消除衰老细胞而使疾病停止或逆转？三、是否有能够触发选择性消除衰老细胞的化合物？
“我们花了4年时间才回答了上述3个问题，很高兴的是答案对我们所有人来说是肯定的，”Unity总裁David说。
对于他们的先导适应症膝关节骨性关节炎，对30名志愿者进行的0期研究表明，膝关节衰老细胞负荷与骨关节炎（通过MRI结果和疼痛评估）严重程度相关。这表明衰老细胞促进人体自然衰老，并且不是仅对于转基因小鼠而言的。而后他们在2017年的“自然医学”杂志上报道，在小鼠身上衰老细胞的消融能减缓创伤后骨关节炎的发展，减轻小鼠的疼痛并促进软骨发育。对于第三个问题，他们发现膝关节细胞对特别敏感，通过阻断MDM2和p53之间的抗细胞凋亡相互作用诱导衰老细胞凋亡。
在研究界，关于如何测量和表征体内衰老细胞，以及如何确保所提出的分子确实杀死老化的非分裂细胞，仍然有很大的未知数。“在解释抗衰老候选药物治疗的作用机制、特异性，选择性和功效时，谨慎有点是有必要的，”斯克利普斯研究所的老龄化专家Laura 和Paul 在去年给 Drug 的致信中写道。
尽管如此，他们仍对抗衰老研究充满热情。和与7月份的自然医学杂志的同事们在一篇关于衰老细胞的开创性自然论文作者的合作中报告说，由达沙替尼和槲皮素组成的一种抗衰老鸡尾酒在年轻小鼠和老年小鼠上均缓解了身体功能障碍，且生存率提高了36％。
与此同时，Unity公司已经开始在临床上测试抗衰老药物的假设。6月，该公司将推进到膝关节骨性关节炎患者的I期试验中。他们最初的目标是为已患有骨关节炎的患者开发这种药物。“但从长远来看，你可以想象，抗衰老药物本身可以被重新配制在疾病的早期、更早期阶段，” 说。
还有一个风险，即它也会诱导非衰老细胞的凋亡，这是一种潜在的程序杀伤副作用。甚至针对组织和靶点的杀伤细胞在某些情况下可能导致不良事件。因为细胞衰老对抑制肿瘤和伤口愈合是有益的。然而，对于膝关节骨性关节炎，它们可以通过局部注射药物来限制暴露的风险。
“在实施战略之前，我们称之为探路，”说。在Unity公司的短期测试结果中，其他适应症（包括眼科和肺衰老），对于局部给药的顺应性是比较高的。有证据表明，动脉粥样硬化也可能从抗衰老治疗中受益，但这种适应症的临床试验必须等到Unity和其他公司确认全身给药是安全的才可进行。
Unity和其他公司也发现不同类型的衰老细胞依赖不同的途径来维持生命。“我们不知道为什么会这样，” David说。凭借经验认为，“细胞的类型，细胞衰老的机制或两者都使细胞具有某些分子脆弱点（敏感点）”。根据工作经验，Unity公司迄今已确定了六种不同类型的衰老细胞的脆弱性，并已编目了数十种不同细胞类型的敏感性，以便于最佳治疗方案的选择。
因此，抗衰老药物绝不会为衰老相关的疾病提供一个万全之策。例如，MDM2抑制剂能够杀死膝盖中的衰老细胞，而BCL2抑制剂家族的似乎更适用于杀死眼中的衰老细胞。抗衰老可能通过联合用药治疗来实现，就像你在肿瘤治疗中所看到，当然也可能它们根本无法实现，说。我们很想探索到那里，但它需要我们目前还没有获得的大量知识做基础。
路径的挖掘
这些研究引起了大型制药公司的兴趣，但大多数成熟的药物开发商仍然希望看到衰老生物学在他们投资之前被去风险化并重新定义为传统的药物开发项目。“大型制药公司看起来就像FDA一样关注这一点，他们希望看到治疗特定疾病的特定作用的具体证据，他们知道该如何考虑，”说。
例如，尽管诺华表现出对mTOR科学的早期兴趣，但他们将这个项目转移到了。“我怀疑其他大型制药公司也会开始看到这里的潜力。他们可能只是在寻找像我们这样的小型公司以及Unity和来降低科学风险并能够证明这些药物有效，”曼尼克说。她补充，“诺华仍然拥有的股权，并一直支持他们的开发工作”。
由谷歌财政支持的生物技术公司，对他们的工作仍然保持缄默。但他们与的合作已经产生了二十多个早期临床前计划，用于解决与衰老相关的肿瘤学和神经科学疾病。还与一系列学术机构合作或授权知识产权，并与蛋白质降解公司C4 公司以及消费者遗传公司合作，推动其在这一领域的努力。
“我们的资金非常充足，这意味着我们不必为了筹集资金这个理由去吸引别人的眼球，”的研究员Bob Cohen在最近一个罕见的媒体采访中说道。“我们没有理由去深层次的去讲述我们的故事，我们选择不这样做。”
与此同时，规模较小的生物技术公司和投资基金者正在制造声音，通过各种形式的硬件宣传，包括血浆输注，细胞疗法和等方法的描述以提高临床试验候选者对他们的印象。例如，是抗衰老领域的最新进入者之一，它在6月份筹集了5000万美元的资金，通过与合作伙伴的合作，在未来两年内将10名候选人带到诊所。他们的研究方向涵盖小分子，干细胞，基因疗法和微生物组调节药物。
但ães认为研究人员可能不需要去寻找现有药典以外的潜在的药物，为下一批抗衰老药物开展工作。2016年，他与同事一起推出了数据库，策划了迄今为止在近30种模型中研究过的400多种不同药物的延长寿命的效应。这些药物能够调节谷胱甘肽和抗氧化活性，调节离子转运和代谢过程，这些研究在Aging Cell杂志中有很高的代表性。但他推测，这一关注似乎反映了历史研究者的偏见，而不是对生物学实质的兴趣。并且已知寿命延长药物和已知衰老相关基因的靶标之间的重叠仅是一定程度的。
ães说：“有些但不是大多数与衰老有关的途径都是药理学上的目标。” “在抗衰老的药理干预方面，还有很多工作要去进一步探索。”
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