李太生教授：艾滋病合并肝病诊治30年的成功与挑战
李太生教授：艾滋病合并肝病诊治30年的成功与挑战
在刚刚结束的第24届世界艾滋病大会上发布的全球艾滋病最新报告指出，全球现存活艾滋病患者3770万，2021年新增约150万名人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者，65万人死于艾滋病相关疾病[1-2]。我国病例报告数据显示，截至2020年底全国累计报告存活艾滋病患者105.3万例，报告死亡35.1万例。艾滋病是传染病死亡的主要原因，而肝脏疾病相关死亡在艾滋病全病因死亡中占据主要地位。除了合并感染，抗HIV药物的肝毒性也是影响患者生存的重要原因。
8月4～6日，中华医学会第十二次全国病毒性肝炎慢性化、重症化基础与临床研究进展学术会议在重庆隆重召开。会上，北京协和医院感染内科主任李太生教授做了题为“艾滋病合并肝病诊疗进展”的报告，总结分享了艾滋病合并肝病的临床特征以及诊疗方案选择。《国际肝病》特将报告内容整理如下，以飨读者。
重视HIV感染合并肝脏疾病的临床管理
自1981年世界首例艾滋病病例被报道以来，人类与艾滋病的抗争已走过41年，中间经历了非常绝望的、无药可治的困难时期（图1）。可喜的是，1996年经典“鸡尾酒疗法”，即“高效抗逆转录病毒治疗”（HAART）发明出现，通过三种或三种以上的抗病毒药物联合使用来治疗艾滋病，减少单一用药产生的抗药性，最大限度地抑制病毒的复制。而后随着艾滋病发病机制的深入研究，目前艾滋病已经成为一个像高血压、糖尿病等一样的内科慢性疾病，但是仍然无法治愈。
图1.艾滋病诊治研究的发展阶段
（引自会议报告幻灯）
因此，目前国内外已对艾滋病的诊治达成共识：尽量早期发现，确诊后及时给予抗病毒治疗，同时加强患者长期治疗的并发症管理，包括心脏、脑、肝、肾、骨代谢情况等。尤其肝脏疾病，据报道中国HIV感染人群中14.6%合并乙型肝炎病毒（HBV）感染[3-4]，肝脏疾病相关死亡在艾滋病全病因死亡中占比已至第二位，约占13%[5]（图2）。
图2. HIV感染者死因分析数据
（引自会议报告幻灯）
HIV感染常见的肝脏疾病包括病毒性肝炎（HBV、HCV感染）、酒精性肝病（ALD）、抗HIV药物相关的肝脏毒性、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等。最新研究数据表明[6-7]，合并病毒性肝炎的患者发生肝硬化、肝癌的概率要比单纯HIV感染者多1/3，如果患者再加上饮酒导致肝损伤的话，疾病进展风险进一步增加。因此，应重视HIV感染合并肝脏疾病的临床管理。
HIV合并HBV感染：加强筛查和药物安全性监测
数据显示[8-10]，全球HIV和HBV合并感染率为8.4%，而我国二者合并感染率为9.5%，其中，东部地区的合并感染率最高（14.5%），中部地区最低（5.0%）（图3）。需注意的是，HBV和HIV感染会互为促进，HBV共感染可加快HIV病程进展，共感染者肝纤维化比例高。因此，对于HIV阳性的患者，应加强HBV的筛查，包括初筛时以及每年筛查乙肝五项、丙肝抗体，HBsAg阳性患者查HBV DNA。
图3. HIV-HBV共感染流行病学
（引自会议报告幻灯）
那么，合并乙肝感染时如何选择治疗方案？一般来讲，要选择同时对HIV和HBV均有效的抗病毒药物，即核心用药联合替诺福韦酯（TDF）/丙酚替诺福韦（TAF）+拉米夫定（3TC）/恩曲他滨（FTC），同时注意密切监测肝纤维化等肝功能指标；尽量保留对HBV有活性的药物，如必需更换，HBV替代方案需联合一个完整的ART方案。当合并感染者已经出现肝功能衰竭，此时应首先治疗肝功能衰竭，当肝功能稳定后，建议选择对肝脏影响最小的抗病毒药物。
此外，还要重视监测患者的肾脏功能。对于肾功能不全患者，如肌酐清除率＜60 ml/min，不能选择TDF；如肌酐清除率小于50 ml/min而大于30 ml/min，可考虑选择包含TAF+（FTC/3TC）的方案[11]。数据显示[12-13]，与联合TAF治疗相比，TDF方案对HIV初治患者的骨密度影响更显著；基线高HBV DNA或HBeAg阳性者必须选用两个对HBV有效的核苷药物，同时注意药物的骨肾毒性。
HIV合并HCV感染：选择肝毒性小且药物间相互作用弱的药物
一项多中心、大样本的研究数据发现[14]，中国HIV和HCV的合并感染率为8.3%，华中地区感染率最高（28.2%），华南最低（2.0%）（图4）。HIV-HCV共感染通过一系列免疫调节及炎症调节，最终促进肝脏损害。此外，国家回顾性观察队列研究数据显示[15]，有3.3%HBV、HCV、HIV三重感染，双重感染或三重感染都会加快HIV感染患者的疾病进展。相比于单纯HIV感染，HIV-HCV共感染者更容易发生肝硬化、肝癌。因此，HIV-HCV共感染者的筛查和治疗至关重要。
图4. HIV-HCV共感染流行病学数据
（引自会议报告幻灯）
可喜的是，随着直接抗病毒药物（DAA）的出现，丙肝的治疗取得了巨大的突破，各类DAA药物对丙肝患者的持续病毒学应答率（SVR）均在90%以上，这也为HIV治疗提供一个新的方案选择。2021美国卫生与人类服务部（DHHS）发布的《成人和青少年HIV感染者抗反转录病毒药物使用指南》（简称2021 DHHS指南）强调，所有HIV患者均应筛查HCV感染（AIII），HCV高风险人群应每年和任何疑似HCV感染时进行筛查（AIII）；对于大部分合并HCV的HIV初始治疗患者，推荐的抗反转录病毒联合方案与非HCV感染者相同；抗反转录病毒治疗的目标是最大限度持续抑制HIV（＜20 copy/mL）。
此外，在药物选择方面，应选择肝毒性较小且与抗HCV药物相互作用弱的药物（图5），如整合酶抑制剂（INSTI），包括拉替拉韦（RAL）、多替拉韦(DTG)、（BIC）等。CD4低于200/mm者，优先启动HAART，以增加抗反转录病毒药物的应用效果，减少病毒学抑制所需时间。
图5.利物浦大学药物相互作用查询
（引自会议报告幻灯）
需要注意的是，HIV/HBV/HCV三重感染患者，在DAA药物治疗过程中有诱发HBV活动进而导致肝衰竭的报道，因此三重感染患者必须在包含抗HBV活性的HAART稳定后再开始丙型肝炎的DAA治疗；HCV/HIV合并感染者应用DAA治疗前应进行常规HBV标志物筛查。
警惕抗病毒药物产生的肝脏毒性
30%的HIV感染者可能发生抗HIV药物相关肝毒性，主要以转氨酶升高、影像学或病理学改变为常见表现。比如早期临床使用的抗HIV药物奈韦拉平肝毒性就非常明显，约43%的患者用药后会出现不同程度的肝毒性（图6）。随后我国学者研究证明，奈韦拉平的肝毒性主要发生在治疗前，并指出无论男女，如基线CD4大于250/mm3，不建议使用该药物治疗。
图6.中国艾滋患者依非韦伦血药浓度分析结果（n=450）
（引自会议报告幻灯）
因此，近年来国内临床已很少使用奈韦拉平，而以依非韦伦（EFV）为主，后者的肝毒性更低，但也有约5%的患者发生肝毒性（表1）。而李太生团队在对450例中国艾滋患者依非韦伦血药浓度分析发现，中国艾滋患者的依非韦伦血药浓度偏高，超出治疗窗比例更高。他建议对中国AIDS患者、尤其是低体重者，EFV治疗剂量可由600 mg（每日一次）调整为400 mg（每日一次）。
表1.抗病毒药物的肝毒性总结
（引自会议报告幻灯）
此外，在临床实践中，酒精性肝病以及非酒精性脂肪性肝病也是较常见的HIV感染常见肝病，也需提高警惕。
总的来说，艾滋病患者需要全病程管理，患者确诊HIV感染后及时启动抗病毒治疗，同时加强共患病管理，包括共感染性疾病管理以及生活习惯饮食习惯的管理（图7）。
图8.中国艾滋病患者全病程管理和优化
（引自会议报告幻灯）
最后，李太生教授就新冠疫情环境下HIV感染者的疫苗接种分享了建议。他指出，存在现有新冠疫苗接种禁忌的临床情况暂缓接种；没有合并其他感染，但CD4细胞水平非常低者、病毒载量较高者，应尽早启动抗病毒治疗，控制病情后再接种疫苗；经治HIV感染者、病毒控制良好者，无需考虑CD4细胞水平，建议尽快接种新冠疫苗（图8）。
图10.艾滋病患者新冠疫苗接种专家建议
（引自会议报告幻灯）