国内1类化药走向上市：从治新冠到抗肺癌
自2015年药政改革以来，尤其是中国加入ICH之后，本土医药创新氛围日渐浓厚，在中国注册申请获批的创新疗法也呈现走高势头。
根据去年6月发布的《2021年度药品审评报告》，2021年MNPA受理创新药注册申请1886件（998个品种），同比增长76.10%。以药品类型统计，创新中药54件（51个品种），同比增长134.78%；创新化学药1166件（508个品种），同比增长55.05%；创新生物制品666件（439个品种），同比增长125%。
应当说，作为发展较漫长，产业链较成熟的药物类型之一，化学药在现阶段仍是创新聚焦的一大赛道。不过，由于疫情和资本泡沫破裂等因素的影响，2022年NMPA受理的化学药注册申请略有波折——新药申请493个品种，同比减少7.5%。
调整期还会持续多久？或许可以从NDA的维度进行观察。2023年1月，国内多款1类化药的上市进展受到关注，此文分别介绍四款已经获批和四款获受理的新药。
01
“4朵新花”已撞线
1、首个口服抗HIV国产创新药
艾诺韦林分子结构式
1月4日，艾诺米替片获得NMPA批准，成为今年国内上市的首款1类新药。该药主要成分为艾诺韦林，在其基础上进行2个核苷类逆转录酶抑制剂（拉米夫定和替诺福韦）的联合，属于首款国产三合一单片复方创新药制剂。
现阶段，临床上大多采用三种或三种以上的药物联合使用（鸡尾酒疗法）来治疗HIV-1感染，每一种药物具有不同的作用机理或针对HIV病毒复制周期中的不同环节， 从而避免单一用药产生的抗药性。与鸡尾酒疗法不同，艾迪药业的复合制剂每天仅需服用1片。
最新数据显示，国际市场抗HIV市场已经达到467.5亿美元，2019年至2023年期间的年均复合增长率为6.0%，市场仅次于抗肿瘤抗癌，在抗感染这个超级赛道占比超过50%。
国际上抗HIV病毒药物共有6大类30多种药物，大多为复方制剂，北美及中西欧市场为抗HIV病毒药物市场的主流市场，占91%的市场份额，包括吉利德、默沙东、艾伯维等巨头企业。
艾迪药业透露，艾诺米替片正开展对762例临床经治HIV受试者的III期临床试验，并已于2022年3月末全部完成入组。
2、本土NSCLC突变治疗新突破
在NSCLC中，突变约占EGFR突变的12%，是EGFR第三大突变类型，近20年来临床上针对其的治疗手段仍主要依赖化疗，然而疗效并不尽人意，靶向治疗和免疫治疗等方案的疗效则更加有限。
1月11日，来自武田制药的1类创新药琥珀酸莫博赛替尼胶囊，打破了国内治疗插入突变NSCLC的窘境，实现了该领域零的突破。
此次获批主要是基于其全球I期、II期以及延展队列研究，其结果表明，经治患者的中位无进展生存期（PFS）达7.3个月，中位生存期（OS）长达20.2个月，客观缓解率（ORR）为28%，中位缓解持续时间（DoR）可长达15.8个月。
此外，据数据库显示，国内在研的靶向EGFR 的药物中，除了武田的已获批上市外，迪哲医药已于近期申报上市。再鼎医药的CLN-081、君境生物的AP-L1898、福沃药业的均已开展临床研究。
3、先声3CL蛋白酶抑制剂获批
据公开资料显示，辉瑞去年在北京与上海曾被纳入医保，但在最新一轮谈判中由于报价高未被纳入医保，这意味着在2023年3月31日之后，的临时医保报销执行到期。“暂不续约”，国人或可能面临感染COVID-19后将没有3CL蛋白酶抑制剂可用的局面。
但好在，1月29日，NMPA附条件批准了先诺欣上市——为先诺特韦片、利托那韦片组合包装，首发报价为750元（计价单位为盒/疗程），弥补了我国3CL蛋白酶抑制剂这一领域的空白。
该药的临床试验牵头专家、中国科学院樊嘉院士表示，在研究中，先诺欣作为我国自主研发的3CL口服小分子药物，从公开的临床数据看，在轻中症患者症状恢复、病毒载量下降等方面，先诺欣呈现更好的患者获益优势。其中，同样为5天一个疗程，与安慰剂组相比先诺欣可将病毒载量下降超96%，下降86.4%，先诺欣超过P药近10个百分点。
4、君实RdRp抑制剂获批
欲与分一杯羹的，还有君实生物的氢溴酸氘瑞米德韦片（VV116）。1月29日，该药获NMPA附条件获批上市。
VV116是一款新型口服核苷类抗病毒药物，与吉利德的瑞德西韦（）化学结构类似，为其氘代衍生物。
在开展的3项I期临床研究中，VV116显示出令人满意的安全性、耐受性和药代动力学性质，口服吸收迅速。随后，一项对比辉瑞新冠口服药的头对头、多中心、单盲、随机、对照III期临床试验正式将VV116拉入中国新冠药品竞技场。去年12月29日，该研究的详细数据成功登刊NEJM发表。
结果显示，该研究主要终点达到设计的非劣效终点，相比，VV116组的患者临床恢复时间更短（4天vs.5天）；安全性方面，VV116治疗组的AE发生率，低于组（任何级别的AE：67.4%vs.77.3%，3或4级AE：2.6%vs.5.7%）。
02
“成功”正在进行时
除已获批的药品外，2023年1月，也有不少1类化药上市申请被受理。如若获批，它们将进一步填补、丰富我国治疗市场空白。
1、贝达第三代EGFR-TKI进军肺癌
制药企业肿瘤领域一直都有“得肺癌者得天下”的说法，作为大癌种之中拥有最高突变占比的EGFR，更是在中国人群中高达40-50%。大基数的肺癌人群，使得EGFR-TKI展现出了广阔的市场空间。根据弗若斯特沙利文的数据，中国2020年EGFR-TKI市场规模达108亿元，预计2025年将增长至368亿元，复合增长率达27.7%。
1月20日，贝达药业递交其1类新药甲磺酸贝福替尼胶囊上市申请并获NMPA受理。
在去年举行的 大会中（最新临床试验），贝福替尼对比埃克替尼，在治疗继发性EGFR T790M阳性突变患者的II期临床研究结果表明，在中位随访时间分别为20.7个月和19.4个月时，IRC评估的中位PFS分别为22.1个月（17.9-NE）和13.8个月（12.4-15.2），贝福替尼将疾病进展或死亡的风险降低了51%，目前，其结果已发表在JTO中。
两组PFS曲线（来自肿瘤资讯）
除此之外，早在2018年12月，贝达药业就与益方生物达成合作，共同拥有贝福替尼在中国大陆、香港和台湾地区的知识产权，并独家拥有在合作区域研发、制造和商业化贝福替尼的权利。
除该药外，由于第三代EGFR-TKI可同时抑制EGFR敏感突变和T790M，不仅在二线治疗表现优异，而且在一线治疗、辅助治疗也陆续取得突破，吸引来众多企业在此布局，代表性药物为阿斯利康的奥希替尼、豪森药业的阿美替尼、艾力斯的伏美替尼。
2、海思科推出两周一次的降糖药
随着人们生活质量的日益提高，我国糖尿病患病人数以3.0%的复合年增长率持续增长，预计在2025年达到1.5亿，并将于2030年达到1.7亿。
深耕于降糖药的海思科更是不能错失这个市场，旗下1类新药片可通过抑制长效二肽基肽酶-4（DPP-4）从而提高GLP-1和GIP的血浆浓度，以葡萄糖浓度依赖方式促进胰岛素的分泌，最终改善血糖控制。特别的是，该药没有当下降糖需每日服药的限制，片可将患者服药频率减少为两周一次。
1月29日，海思科提交了片申报上市并获得NMPA受理。
NDA是基于片已完成的两项III期临床试验，其中一项为评估片单药治疗效果及安全性，结果显示，片的两个剂量组均达到了临床终点，均能有效降低II型糖尿病患者的糖化血红蛋白，且显著优于安慰剂组，安全性与安慰剂类似。
另一项为评估片联合二甲双胍治疗的有效性和安全性研究。结果显示，片的两个剂量组也都达到了非劣效假设，两个剂量组均能有效降低患者糖化血红蛋白，且每两周服用一次片与每天服用一次阳性对照药的降幅相当，安全性与对照组类似。
3、和泽P29降糖减重双管齐下
对于广阔且竞争激烈的降糖市场，和泽医药布局了差异化的GLP-1（胰高血糖素样肽-1受体）/GIP（胃抑制性多肽受体）双靶点1类创新药P29注射液。
1月29日，和泽医药的P29注射液获NMPA上市受理，适应症主要为成人2型糖尿病患者的血糖控制和减重，临床拟用药频率为1周1次。该药是一种单分子药物，靶向激活人体的GIP和GLP-1受体，可以改善胰岛素的分泌并降低胰高血糖素水平。相比之前的单靶点降糖药，P29注射液可在人体内同时激活更多个信号通路，并且产生更为优异的降糖效果。
从全球范围内来看，P29注射液并不是首款GIP/GLP-1激活剂。去年5月，礼来就已被FDA批准上市，并且也在日本、欧洲等多个地区进入了最后的上市评审阶段。同年9月，的上市申请获得NMPA的正式受理。
目前的降糖领域，全球在研的多靶点激动剂大部分集中在GLP-1/GIP、GLP-1/GCG。
国内企业中，除和泽医药，豪森药业也已经申报GLP-1/GIP激动剂，鸿运华宁的GLP-1/GIP激动剂已经处于I期临床阶段。此外，信达生物与礼来合作的的分别开展了治疗II型糖尿病和肥胖的II期临床，信立泰、派格医药、图微安创以及恒瑞医药也分别有各自的产品在I期临床推进中。
4、晨泰佐利替尼可透过血脑屏障
1月29日，晨泰医药1类新药佐利替尼申报上市并获NMPA受理，该药属于专为治疗伴中枢神经系统（CNS）转移的晚期EGFR敏感突变非小细胞肺癌患者的新一代EGFR-TKI药物。
值得一提的是，早在2018年1月，晨泰医药就与阿斯利康达成合作协议，前者负责推进佐利替尼的II、III期临床开发。
早期临床数据显示，佐利替尼是全球唯一针对EGFR基因敏感突变、强效的非血脑屏障外排转运蛋白P-gp和BCRP底物的新一代EGFR-TKI，对于EGFR基因19号外显子缺失或L858R的敏感突变，即使有血脑-屏障的保护，仍具有100%的血脑屏障穿透能力，可以产生并维持脑组织和脑脊液中的有效药物暴露。
目前，迄今为止全球唯一一项针对EGFR突变型NSCLC伴CNS转移患者，大规模前瞻性国际多中心临床研究结果证实，佐利替尼可有效治疗伴有CNS转移的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者，可以减少患者疾病进展或死亡风险，有治疗CNS转移病灶的显著疗效，并呈现EGFR-TKI类药物的安全性特征，后续进展耐药时以T790M突变为主。
参考文献：1.CDE官网；2.各公司官网；3.同写意年度盘点