加速康复外科模式下初次全髋关节置换术中优化鸡尾酒疗法安全性和有效性的前瞻性随机对照研究

加速康复外科模式下初次全髋关节置换术中优化鸡尾酒疗法安全性和有效性的前瞻性随机对照研究

【摘要】

目的：探讨加速康复外科模式下初次单次全髋关节置换术 ( total hip ，THA ) 术中优化鸡尾酒疗法 ( 罗哌卡因配伍氨甲环酸切口周围局部注射 ) 的安全性和有效性。

方法 ：前瞻性纳入行加速康复外科模式下初次单次 THA 患者 80 例，根据术中鸡尾酒疗法方案，以数字表法随机分为试验组 ( 40 例，缝皮前切口周围局部浸润注射罗哌卡因 200 mg＋氨甲环酸 80 ml 混合溶液 100 ml ) 和对照组 ( 40 例，缝皮前切口周围局部浸润注射罗哌卡因 200 mg＋生理盐水 80 ml 混合溶液 100 ml )。主要指标为最大血红蛋白下降值、总失血量、输血率、视觉模拟疼痛评分 ( scale，VAS )；次要指标为补救镇痛率、术后并发症发生率、术后住院日及术后 2 周血栓发生事件。

结果： 最大血红蛋白下降值：试验组 ( 24.3±9.9 ) g / L，对照组 ( 24.1±10.9 ) g / L，差异无统计学意义 ( P＞0.05 )。总失血量：试验组 ( 737.4±399.0 ) ml，对照组 ( 730.1±401.3 ) ml，差异无统计学意义 ( P＞0.05 )。术侧髋关节活动时 VAS 疼痛评分：术前、术后当天、术后第 1、2 天，试验组分别为 ( 4.5±0.7 ) 分、( 1.7±0.5 ) 分、( 1.6±0.6 ) 分、( 1.2±0.4 ) 分；对照组分别为 ( 4.5±0.7 ) 分、( 1.5±0.5 ) 分、( 1.6±0.6 ) 分、( 1.1±0.4 ) 分，差异无统计学意义 ( P＞0.05 )。术后补救镇痛率：试验组为 12.5%，对照组为 7.5%，差异无统计学意义 ( P＞0.05 )。术后并发症发生率：试验组为 10.0%，对照组为 17.5%，差异无统计学意义 ( P＞0.05 )。术后住院日：试验组为 ( 2.5±0.6 ) 天，对照组为 ( 2.4±0.7 ) 天，差异无统计学意义 ( P＞0.05 )。两组均无 1 例输血，术后 2 周彩超检查无 1 例下肢深静脉血栓发生。结论 加速康复外科模式下初次单侧 THA 术后失血少、疼痛轻、康复快，术中优化鸡尾酒疗法虽然是安全的，但其有效性尚需进一步研究证实。

【关键词】 关节成形术，置换，髋；氨甲环酸；康复；鸡尾酒疗法；加速康复外科

鸡尾酒疗法即局部浸润麻醉，是目前比较新颖的人工关节置换术中镇痛方案，具有良好的镇痛效果，可有效控制术后疼痛、减少不良反应从而促进患者康复。该方法与其它镇痛方式相比，可根据损伤部位直视下注药，操作简单，药物直达作用部位，可减少镇痛药物使用量，降低药物不良反应发生率，并提高注药的准确性和效果，有利于关节置换术后的功能锻炼 [1]。尽管目前已有较多研究证实鸡尾酒疗法在关节置换术中的有效性及安全性，但各项研究中鸡尾酒疗法药物配伍方案各不相同，药物使用剂量也不一致，尚无公认的最佳的鸡尾酒药物配伍方案。

目前加速康复外科 ( after ，ERAS ) 模式在全髋关节置换术 ( total hip ，THA ) 围术期的应用可明显减轻患者炎症反应，降低术后并发症发生率，从而促进患者加速康复 [2]。研究证实多次静脉应用氨甲环酸( acid，TXA ) 可有效减少术后失血 [3]，地塞米松的应用对减轻术后疼痛也获得不错的效果 [4]，但围术期失血和疼痛仍是目前患者面临的两大难题。静脉、局部、静脉联合局部应用 TXA 已被大量文献证实可有效减少髋、膝关节置换术术中出血及术后输血率，且不增加下肢深静脉血栓形成发生风险 [5-7]。罗哌卡因作为鸡尾酒疗法的主要成分，可与激素、肾上腺素以及非类固醇类等药物配伍使用，且一般应用生理盐水作为溶媒局部注射，配伍种类繁多复杂 [8]。那么能否优化并简化鸡尾酒疗法方案，使其既能达到止痛、减轻局部炎症反应的疗效，又能起到降低失血的作用。为此，2016 年11 月至 2017 年 4 月，本课题组进行了此前瞻性随机对照研究，以探讨 ERAS 模式下初次单侧 THA 术中优化鸡尾酒疗法 ( 罗哌卡因配伍 TXA 切口周围局部注射 ) 的安全性和有效性。

资料与方法

一、纳入标准与排除标准

1. 纳入标准：( 1 ) 因终末期髋关节疾病行初次单侧 THA 手术患者；( 2 ) 术前血小板、凝血功能均正常；( 3 ) 术前双下肢静脉彩超未见异常者；( 4 ) 自愿参加临床试验并签署知情同意书者；( 5 ) 依从性良好的患者。

2. 排除标准：( 1 ) 静脉血栓栓塞、肺栓塞、脑梗塞、冠心病病史者；( 2 ) 服用抗凝药或阿司匹林停药不足 1 周者；( 3 ) 明确对罗哌卡因或 TXA 过敏或有使用禁忌者；( 4 ) 术前纤溶指标异常者 ( FDP＞5 mg / L 或 D-二聚体＞1.0 mg / L )；( 5 ) 术前炎性指标异常者 ( CRP＞10 mg / L )；( 6 ) 血栓形成的高危者( 包括房颤、心脏起搏器和支架植入术后 )；( 7 ) 发生严重不良反应者；( 8 ) 术后有器官衰竭者；( 9 ) 手术后不能回院随访者。

二、临床资料

本研究经四川大学华西医院医学伦理委员会批准，研究方案在中国临床试验注册中心注册通过( 注册号：患者 -INR- )。本研究共纳入 80 例以数字表法随机分为试验组和对照组，每组各 40 例。分组一般资料差异无统计学意义 ( P＞0.05 )，具有可比性 ( 表1 )。

三、围手术期处理

1. 术前准备：入院详细告知患者治疗过程及康复训练计划，行咳嗽训练及膝关节功能锻炼，调整饮食以高蛋白为主，术前贫血者 ( 血红蛋白：男＜130 g / L；女＜115 g / L ) 给予重组人促红细胞生成素注射液 ( EPO ) 及静脉铁剂对症治疗，维持患者血压、血糖稳定，根据手术进程及手术顺序个体化禁食、禁饮，即术前 1 天正常进食，术前 4～6 h 进食适量稀饭、馒头，术前 2 h 进食碳水化合物营养液。

表1 患者基线资料

Tab.1

注：a两独立样本 t 检验； 卡方检验； 确切概率法；BMI：体重指数；ONFH：股骨头坏死；DDH：髋关节发育不良；OA：骨关节炎； 评分：髋关节功能评分

: -t test; chi- test; exact test; BMI: body mass index; ONFH: of the head; DDH: of the hip; OA: ; hip score: hip joint scale

2. 手术方法：所有患者手术均由 1 位高年资主任医师完成，术前 30 min 预防性静脉输入抗生素及TXA 20 mg / kg。麻醉方式采用全身麻醉，静脉注射地塞米松 10 mg 预防术后恶心、呕吐，取侧卧位，手术全程控制性降压 ( 平均动脉压 70～80 mm Hg )，未使用止血带。采用髋关节后外侧入路、非骨水泥髋关节假体完成手术。缝合髋关节囊并关闭切口，根据试验分组进行切口局部浸润镇痛。

试验组 40 例，缝皮前切口周围局部浸润注射罗哌卡因 ( 商品名耐乐品，国药准字 )200 mg ( 20 ml )＋TXA ( 商品名贝瑞宁，国药准字 ) 80 ml ( 0.8 g ) 混合溶液 100 ml；对照组 40 例，缝皮前切口周围局部浸润注射罗哌卡因200 mg ( 20 ml )＋生理盐水 80 ml 混合溶液 100 ml。

3. 术后处理：术后 3 h 和 6 h 分别静脉应用 TXA 1 g 减少术后失血，之后根据纤溶指标及血红蛋白下降情况静脉应用 TXA 1～2 g。麻醉清醒返回病房后逐渐进饮、进食，地塞米松 10 mg 静脉注射联合莫沙比利口服预防术后恶心、呕吐，术后常规口服 类药物镇痛，疼痛控制不佳采用弱阿片类药物盐酸羟考酮片口服补救镇痛。血栓预防采用物理预防 ( 足底静脉泵与间歇充气加压装置 ) 联合药物预防 ( 依诺肝素 ) 的方式，术后早期即进行髋关节屈曲、外展功能锻炼，尽早下床自主行走。术后髋关节主动屈曲达 100°，外展达 30° 即可出院。所有患者随访至术后 2 周。

四、数据收集

( 1 ) 人口学资料：年龄、性别、身高、体重，根据身高、体重、体质量指数 ( BMI )；( 2 ) 病种 ( 股骨头坏死：ONFH，髋关节发育不良：DDH，骨关节炎：OA )、术前髋关节功能评分 ( 评分 ) 及术前合并症情况；( 3 ) 手术时间，围术期 TXA 静脉应用量及 TXA 总量；( 4 ) 术前及术后第 1、2 天血红蛋白，根据血红蛋白差值计算最大血红蛋白下降值；( 5 ) 围术期总失血量及输血率：收集术前及术后第1、2 天红细胞比容，通过 Gross 方程 [9] 与 方程 [10] 计算围术期总失血量，记录围术期输血率；( 6 ) 术前、术后当天、术后第 1、2 天髋关节活动时视觉模拟疼痛评分 ( scale，VAS )；( 7 ) 纤溶指标：术前及术后第 1、2 天血浆纤维蛋白( 原 ) 降解产物 ( FDP )、D-二聚体水平；( 8 ) 炎性指标：术前及术后第 1、2 天血浆 C-反应蛋白 ( CRP )及白细胞介素-6 ( IL-6 ) 水平；( 9 ) 术后并发症、补救镇痛发生率，术后住院日；( 10 ) 术后 2 周门诊随访，行下肢静脉彩超检查，记录深静脉血栓形成发生率及髋关节活动度。

五、统计学处理

采用 SPSS 18.0 ( SPSS Inc. USA ) 软件完成统计学处理，所有计量资料以 ±s 表示，采用两独立样本 t 检验进行显著性分析；计数资料以构成比或率表示，采用 χ2 检验进行两组间比较，观察值或期望值≤5 时采用 确切概率法。P＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

一、围术期及术后随访指标比较

试验组和对照组围术期静脉应用 TXA 量差异无统计学意义 ( P＞0.05 )。两组患者手术时间、最大血红蛋白下降值、总失血量差异无统计学意义 ( P＞0.05 )。两组均无 1 例输血治疗。术后并发症及补救镇痛发生率、术后住院日两组间比较，差异无统计学意义 ( P＞0.05 )。术后 2 周随访均无 1 例发现下肢深静脉血栓形成。术后 2 周髋关节屈曲及外展活动度比较，差异无统计学意义 ( P＞0.05 )，( 表2 )。

二、围术期 VAS 疼痛评分比较

试验组和对照组术前、术后当天、术后第 1 天及术后第 2 天术侧髋关节活动时，VAS 疼痛评分比较差异无统计学意义 ( P＞0.05 )，( 图1 )。

表2 两组围术期及术后随访指标比较

Tab.2 of and -up of 2

注：a两独立样本 t 检验； 确切概率法；c差异有统计学意义；TXA：氨甲环酸

: -t test; exact test; ; TXA: acid

图1 两组围术期活动时 VAS 疼痛评分比较

Fig.1 of VAS pain score of 2

三、围术期纤溶指标比较

试验组和对照组围术期血浆纤溶指标 FDP ( a )及 D-二聚体 ( b ) 变化情况见图2、3，两组比较，差异无统计学意义 ( P＞0.05 )。

四、围术期炎性指标比较

试验组和对照组围术期血浆炎性指标 CRP ( a )及 IL-6 ( b ) 变化情况见图4、5，两组比较，差异无统计学意义 ( P＞0.05 )。

讨 论

图2 两组围术期 FDP 变化情况

Fig.2 of in 2 FDP

图3 两组围术期不同时间 D-二聚体变化情况

Fig.3 of in 2 D-D

图4 两组围术期 CRP 变化情况

Fig.4 of in 2 CRP

图5 两组围术期 IL-6 变化情况

Fig.5 of in 2 IL-6

ERAS 模式是以循证医学证据为基础的一系列围术期处理措施，临床上应用这些措施，可减少或降低手术应激及并发症的发生率、加速术后康复 [11]。目前，ERAS 模式在 THA 中的重点是提高手术操作技术和优化围术期管理，包括减少手术创伤和出血，优化疼痛和睡眠管理，优化管道管理及减少止血带的应用等 [12]，其中多模式血液和疼痛管理是 ERAS 模式的重中之重。围术期通过采用积极纠正术前术后贫血、术中微创手术操作及控制性降压、围术期多次静脉应用 TXA 等血液管理措施，明显减少了围术期失血量，降低了异体输血率 [3]。此外，以术中罗哌卡因溶液局部注射联合多次静脉应用地塞米松抑制炎症反应、术后常规口服 类药物联合镇静催眠药物为基础，必要时应用弱阿片类药物为主要措施的多模式疼痛管理模式也明显减轻了患者术后疼痛，缩短了住院时间，提高了患者满意度 [4]。尽管目前已有较多的专家共识指导临床 [13-15]，但是术后早期失血和疼痛仍是关节置换术患者普遍存在的问题。

为了解决这一难题，进一步降低围术期失血量，减少患者术后疼痛感，本研究通过前瞻性随机对照试验，采用优化局部浸润麻醉的方式来对比观察其有效性。研究表明，在多模式血液管理及多模式镇痛方案为主的 ERAS 模式下，THA 患者术后已能获得失血少，疼痛轻，康复快的效果。优化的鸡尾酒疗法 ( 术中切口周围局部注射罗哌卡因配伍TXA ) 较单用罗哌卡因并未能进一步降低最大血红蛋白下降值和总失血量，减少术后疼痛，对围术期血浆纤溶指标和炎性指标亦无进一步降低作用，但也未增加术后并发症及血栓事件的发生。

THA 患者术后需要尽早开始患肢功能训练，但术后难以控制的疼痛往往成为阻碍早期功能训练的最主要因素。王浩洋等 [16] 通过前瞻性对照研究发现，以 THA 术中罗哌卡因切口周围浸润止痛为主的多模式镇痛方法较不行切口浸润止痛患者术后疼痛明显减轻，髋关节屈伸、外展活动也有了明显改善。在此基础上，设计了前述优化的浸润止痛配伍方案并且发现，在罗哌卡因剂量一致的情况下，配伍溶液的选择 ( TXA vs 生理盐水 ) 对切口局部的镇痛效果并无差别，对于改善髋关节活动度亦无明显优势。

THA 的大量失血除显性失血以外，因手术创伤激活纤溶反应而导致的隐性失血成为其主要部分 [17]。TXA 为合成的赖氨酸类似物，能可逆性与纤溶酶原赖氨酸结合位点结合，通过竞争性抑制纤溶酶原与纤维蛋白结合，降低纤溶酶的活性，达到抑制纤溶、减少失血的效果 [18]。目前多项循证医学证据 [5,7] 证实在 TXA 应用总量相当的情况下，局部注射与静脉应用对于减少围术期失血及降低输血率效果相当，但 TXA 局部注射方法和时机不一，包括切皮前局部注射、打磨髋臼前局部注射、经引流管逆行注射等。局部注射 TXA 后还需另外配置罗哌卡因等局麻药物进行浸润止痛，配置过程繁琐，导致手术时间延长。本研究在术前及术后多次静脉应用TXA 的基础上，使用 TXA 原液与罗哌卡因混合，代替以往研究采用生理盐水与局麻药混合配置局部注射液的方法，省略了局部注射 TXA 的操作，但并未显著缩短手术时间。尽管之前的研究发现，THA 术中第 1 剂 TXA 使用后 3 h、6 h 再次应用，可以减少术后隐性失血量及血红蛋白丢失 [19]，但是进一步增加 TXA 应用次数和剂量能否取得更好的效果呢？在本研究中，试验组和对照组围术期使用 TXA 虽总量有所差别，但均达 4 g 左右，尽管两组术后的血红蛋白下降值及总失血量差异无统计学意义，但均较以往研究有了明显减少 [19]。由此可见，在多次静脉应用 TXA ( ≥4 g ) 的前提下局部注射少量 ( < 1 g ) 的TXA 并不能进一步减少总失血量，类似的研究还应进一步证实多次静脉应用 TXA 后局部注射 TXA 的必要性。

减少手术应激是 ERAS 模式在关节置换手术中应用的重要内容之一，而机体的炎症反应是手术创伤应激的主要表现，炎症介质的高低直接预示着机体创伤应激的强弱。有研究表明，抗纤溶药物 TXA等可能通过减少 FDP 的生成而具有一定的抗炎作用，而 FDP 是启动机体炎症反应的重要介质 [20]。Xie 等 [3] 通过随机对照试验发现 TKA 围术期多次静脉应用 TXA 可抑制炎症介质的表达。本研究在多次静脉应用地塞米松的基础上，发现 THA 术中优化的局部浸润麻醉并未降低患者纤溶指标 ( FDP、D-二聚体 ) 及炎性指标 ( C 反应蛋白、白细胞介素 6 ) 的血浆水平，但也未增加术后并发症的发生率。

TXA 的止血效果与其应用剂量和次数有关，随着剂量和次数的增加，术后血栓事件的发生风险也可能增大，这成为阻碍 TXA 广泛应用的主要原因。 等 [21] 术前静滴 10 mg / kg TXA，之后以 1 mg /( kg·h ) 的速度持续静滴 10 h， 等 [22] 采用术前应用 10 mg / kg TXA，之后每隔 8 h 重复给药2 次的方法均未发现术后血栓事件的风险增加，这和之前的研究 [19]以及本研究的结果是一致的。这也提示多次静脉联合局部应用 TXA 也是安全的。

本研究为前瞻性随机双盲对照研究，具有较高的论证等级，但存在以下不足之处：( 1 ) 本研究遵循 声明进行临床试验注册和病例纳入，但未严格进行样本量的估算，且样本量较小；( 2 )尽管本研究中各组患者围术期 TXA 静脉应用量比较差异无统计学意义，但未能严格控制围术期各组的TXA 应用量，因而对于研究结果产生一定的偏倚。( 3 ) THA 患者术后随访时间较短，评估干预措施的安全性往往需要超过术后 3 个月时间的随访。因此，进一步的研究还需探索 THA 术中鸡尾酒疗法的最佳方案。

综上所述，在多模式血液管理及多模式镇痛方案为主的 ERAS 模式下，THA 患者术后已能获得失血少，疼痛轻，康复快的效果。优化的鸡尾酒疗法并未能进一步降低最大血红蛋白下降值和总失血量，减少术后疼痛，对围术期血浆纤溶指标和炎性指标亦无进一步降低作用，但也未增加术后并发症及短期内血栓事件的发生。术中优化鸡尾酒疗法虽然是安全的，但其有效性尚需进一步研究证实。

参考文献（略）