脓毒性休克的综合治疗——血管活性药物：新的鸡尾酒疗法？

脓毒性休克的综合治疗——血管活性药物：新的鸡尾酒疗法？

感染性（脓毒性）休克定义

> 感染性休克的定义是需要使用血管升压药物来纠正感染引起的低血压和乳酸性酸中毒，病死率为30%-40%。

> .0：感染性休克定义为脓毒症的一种亚型，表现为严重的循环及细胞/代谢异常。

> 感染性休克：确诊脓毒症并伴有持续性低血压，即使接受充分的容量复苏治疗，仍需要升压药维持MAP≥且血乳酸水平>2mmol/L（18mg/dL）。

血流动力学特点

从血流动力学来看，休克分4大类，60%以上是分布性休克，分布性休克中60%是感染性休克。分布性休克主要表现是血管扩张。

分布性休克病理生理本质

由于脓毒症引起的血管扩张，静脉回心血量的下降，可能容量的表现是绝对的，也可能是相对性的容量不足。脓毒症可以引起心肌抑制，最终导致组织灌注不良引起组织氧供异常导致乳酸增加，组织灌注减少。在治疗的过程中，首先考虑液体容量相对不足，或者绝对不足，进行液体复苏，另外要增加血管的张力，防止心肌进一步损伤。

所以，在治疗中液体治疗是一线治疗，是脓毒症治疗的基石，增加血管张力是脓毒症（尤其是脓毒性休克）病人治疗的基础。液体管理如果不当，可能产生容量的超负荷，因为液体的时机早期用还是晚点用，或者用的量问题，用的量不够或是过了其实都不好。血管活性药物，如果使用不当，可以引起免疫抑制，增加病人的抗感染不确定性，还可能增加心肌的损伤，引起心律失常，所以怎么合理使用，优化治疗很重要。

血管活性药物(血管升压药)

·血管活性药( )是一组作用于周围血管多种受体改变血管张力的生物化学物质

·多数药物可与心肌表面的受体结合，具有不同程度的正性肌力作用

·有些药物作用重叠难以分类。但几乎所有血管活性药都影响每搏输出量和心率

·血管加压剂的血流动力学基础

血压和心输出量有关，而且和外周血管阻力是相关的，尤其是外周分布异常时。脓毒性休克，大家看到的是心输出量出现增加，但是外周阻力下降太多，没有增加灌注。尽管心输出量降低，但是更多的是外周阻力问题，所以提高心输出量，如果血管张力没提高，它的组织灌注可能会受到影响。

血管升压药作用机制

> 多种血管平滑肌受体

> 药物选择：

·去甲肾上腺素NA——a1受体为主

·血管加压素受体

·NO受体

·血管紧张素受体

·激素

血管升压药分类

儿茶酚胺类：去氧肾上腺素、去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺等

非儿茶酚胺类：血管加压素类、血管紧张素II、糖皮质激素、维生素类(维生素B12、B1和维C)、亚甲蓝、米多君

儿茶酚胺类、血管加压素类和血管紧张素II分别与血管平滑肌细胞膜表面的α受体、V1α受体和血管紧张素1(AT-1)受体结合，通过第二信使增加胞浆内钙离子浓度（细胞膜上钙离子通道开放以及肌质网释放储存的钙离子)，进而活化肌球蛋白，使血管平滑肌细胞收缩。而亚甲蓝抑制可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)和诱导型一氧化氮合酶的活性，降低环磷酸鸟苷(cGMP)和一氧化氮(NO)的表达，从而抑制cGMP介导的血管平滑肌松弛。

儿茶酚胺类常用药物的主要作用受体及强度

作用的受体不一样，强度也是不一样的。

加压素

·下丘脑合成，垂体贮存，多种生理作用的肽类激素

·血容量减少和血浆渗透压升高时从垂体释放

·通过V1a受体使血管平滑肌收缩

·增加血管对儿茶酚胺类药物的敏感性(V1a受体引起的血管收缩不依赖于儿茶酚胺)

·高选择性V1a激动剂降低了肺水肿，缓解血浆总蛋白浓度和胶体渗透压的降低

·抑制血管平滑肌NO的产生和K-ATP通道升高血压

血管活性药物：

> 推荐一线药物为去甲肾上腺素

> 当单独使用去甲肾上腺素血压无法维持的时候，推荐加用血管加压素，而不是一味加用去甲肾上腺素

>去甲肾上腺素联合血管加压素仍无法维持血压，推荐加用肾上腺素

> 正性肌力药：多巴胺丁胺或单独使用肾上腺素

脓毒性休克血管活性药物应用

·大剂量NA降低a1受体反应性

·诱导心肌损伤

·抑制宿主免疫功能

·脓毒症早期，NO参与血管扩张

·脓毒症早期存在血管加压素相对不足

·升压药物选择：Which? When? How much?

去甲肾上腺素的剂量和死亡率

去甲肾上腺素剂量和死亡率的关系，比如，当大于100μg/min，在ICU的死亡率可以达到94%。所以，大剂量的去甲肾上腺素剂量和死亡率是相关的。

不仅如此，大剂量NA可以降低a1受体反应性，诱导心肌损伤，抑制宿主免疫功能（通过β受体介导的一系列反应来降低TNF-α和IL-6的表达，促进IL-10的表达；同时，去甲肾上腺素能够降低自然杀伤细胞的功效)。

脓毒性休克内分泌轴的相互作用

整个儿茶酚胺类、非儿茶酚胺类药物，和脓毒症休克的内分泌轴是相关的。

脓毒性休克患者血浆抗利尿激素水平相对不足

研究表明：

> 几乎所有病例的血浆加压素水平在脓毒性休克初期都升高，这可能有助于维持动脉压，之后下降。

> 相对的抗利尿激素缺乏更有可能发生在休克发作36小时后，这可能是由于抗利尿激素分泌率下降，而不是血浆清除率增加。

早期使用血管加压药可减少复苏液容量并改善预后

·尽早使用VP(VE-VP)的患者前8小时的复苏液容量显著降低

·与延迟使用VP(D-VP)相比，VE-VP与28天死亡率显著降低相关(HR 0.31，95%CI 0.1-0.7，p

·研究结果说明，尽早使用VP是安全的，可限制液体复苏用量井带来更好的临床结局

> 感染休克应用血管加压素的理由

1.感染休克时血管加压素减少

2.小剂量血管加压素(0.01-0.04μ/min)增加感染休克病人的血管张力

> 降低去甲肾上腺素的剂量、维持BP和CO、降低肺循环阻力和增加尿量，从而改善器官功能

> 副作用；心律失常、心肌、肠道和皮肤缺血，黄疸

什么时候使用血管升压药？越早越好

·脓毒性休克特点是血容量不足和血管张力降低，这对低血压的严重程度起很大作用。液体复苏（头3小时内30mL/kg晶体）--基石，增加血管张力--基础

·有一半脓毒性患者无液体反应者，这意味着液体复苏不能进一步增加心输出量(CO)

·大量的液体不可避免地增加液体超负荷的风险--水肿--加重器官损伤

·研究表明，在所有患者中，早期（在ICU入院后的中位时间间隔为1.3小时内）及单独采用NE可以在相对较短的时间内(30分钟)恢复足够的MAP，并且相关生存率，与疾病严重程度评分所预测和文献报道的类似患者相比具有优势

·舒张压值低（例如，

·早期识别动态评估容量反应性及压力反应很重要

升压药物联合使用的变迁

早期识别和启动流程化处理

——越早期越好

尽早识别

尽早使用抗生素

——优化 shock的管理策略

——越主动越好

尽量少复苏液体

尽早升压药物、尽早辅助药治疗？

缩短低血压的时程，降低单一药物的不良反应。

结论：脓毒性休克患者早期开始使用去甲肾上腺素与降低短期死亡率、达到目标MAP的时间更短、6小时内静脉输液量更小有关。早期和晚期组ICU住院时间无统计学差异。仍然需要进一步的大规模随机对照试验来证实这些结果。

NE的早期启动不仅与较少的液体平衡有关，而且还与较短的低血压持续时间和NE需求有关。NE在脓毒性休克早期改善了心脏收缩功能。还要关注去甲肾上腺素和组织灌注，去甲肾上腺素的免疫学作用；NE输注速率的微小变化可产生一系列危害，何时以及如何停止去甲肾上腺素。

NE滴定两步策略：最小的器官灌注压力，与最佳心脏功能相匹配。

感染性休克何时启用血管加压素？

·2021指南中建议感染性休克患者当NE剂量达到0.25-0.5μg/kg/min水平时可启用AVP

·以体重为基础的策略可能导致某些患者AVP启动延迟，特别是在肥胖危重患者比例不断增加的情况下

国外研究认为，当体重每分钟用到35-90μg时，要开始启动，不是按公斤体重来算，若要算公斤体重，同样把公斤体重算完折合起来，最好有一个固定的量，每分钟多少μg来算。

大剂量NE时才启动AVP可能与死亡风险增加相关，反而言之，早期多模式升压药治疗也可能导致患者过量使用AVP。如何在复苏早期迅速鉴别患者分型？

NE剂量动态增加的特征：一种是“难治性”特征，NE剂量增长越来越快；另一种是“可控性”特征，NE剂量逐渐增加至平台剂量，但不会到中毒水平。

血管活性药：受体结合，附加作用、剂量和可能相关生物标志物

加压素及其类似物在管理血管麻痹性休克状态的最新地位？药物（选择性及非选择性）？

·指南推荐：建议加压素作为去甲肾上腺素后的二线用药，以维持平均动脉压目标或减少去甲肾上腺素剂量。

·建议在以下情况可以考虑使用加压素和其类似物：

> 早期、脓毒症患者合并低血压、没有高乳酸血症、单独或联合去甲肾上腺素

> 根据“去儿茶酚胺”的观念，联合去甲肾上腺素、减少去甲肾上腺素输注速率以减少其不良反应

特利加压素

在这项多中心、随机、双盲试验中，观察到脓毒性休克患者注射特利加压素和NE之间的死亡率没有差异。特利加压素组的患者有较多的严重不良事件。

亚甲蓝

·人工合成药物，一种杂环芳香族化合物

·固态为深绿色粉末，溶于水后变为蓝色

·临床上常用作指示染料

·静注用于抢救硝基苯、亚硝酸盐和氰化物中毒等

·静脉给药后30分钟后达峰浓度，维持1至3小时，半衰期5至6小时，通过肝、肾、消化道代谢

·亚甲蓝进入血液后，通过抑制扩血管介质NO和cGMP的表达发挥升压作用，MB只有在NO上调的情况下才会发挥缩血管作用

·临床应用-血管麻痹综合征(VS)

·肺动脉高压、右向左分流、右室压力增高、严重冠状动脉粥样硬化性心脏病患者使用时应该谨慎

多模态平衡血管升压策略

特定的MAP(目标)

(1)在什么时候认为去甲肾上腺素治疗失败？

(2)什么时候使用二线升压药？

(3)选择哪种二线升压药？

(4)撤药的顺序？

·最佳的血压目标？MAP为作为初始目标

·NE作为脓毒性休克的一线血管升压药；加压素及其类似物为二线血管升压药

·何时使用血管升压药？越早越好。识别迫切需要NE的简单方法是观察DAP，低DAP主要是由于血管张力下降，特别是在心动过速的情况下

·NE是否有最大可耐受剂量？高剂量的NE通常定义为≥1μg/kg/min(剂型？)

·难治性低血压的情况下增加其他血管升压药

> 休克治疗的最终目标：恢复组织灌注、细胞代谢正常

> 血压是血管加压药的目标，以血压为目标的治疗是不完整的

结论：首先停止VP可能会导致较高的低血压发生率，但与同时接受VP和NE治疗的脓毒性休克患者的不良预后无关。使用皮质类固醇可以减轻这种影响。需要一项多中心、前瞻性的随机对照试验来证实这些发现。

优化低血压危重患者血管升压药使用的10个提示

·设定平均动脉血压或舒张压的目标

·动脉压血压目标应个体化

·血管升压药增加静脉回流并可限制液体正平衡

·动态评估血管升压剂后的血流状态和心输出量

·将具有不同作用机制的血管升压药视为二线药

·在大剂量血管加压药的患者中添加氢化可的松

·右心室衰竭患者可用血管加压素

·血管加压药没有最大剂量的剂量

·在血管升压药下可以开始肠管喂养

·血管升压药可以通过外周V导管安全给药

如何使用血管加压药物·国外

上图为国外研究关于如何使用血管加压药物。

鸡尾酒疗法

·鸡尾酒疗法的发明者，美国艾滋病专家何大一(1952.11.3-)

针对艾滋病的治疗，能够降低艾滋病人的死亡率到20%。但近年来，多个药物的使用，可能会增加费用以及药物副作用，这也是值得探讨的。血管活性药物的鸡尾酒疗法，是不是能够对综合治疗有好处，或者有一些新药物的产生等，还是值得深思的。

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小 结

·脓毒症主要病理生理本质：静脉回心血流下降、血管张力降低、心肌抑制，最终导致组织灌注减少急性循环衰竭。

·早期处理：补充容量液体复苏；提升血压、增加CO。

·血管活性药物主要调节血管张力，包括儿茶酚胺和非儿茶酚胺类，其中去甲肾上腺素是首选。

·NE使用宜早、用量过大时宜早采取联合用药；还应关注细节（剂型、撤药顺序等）。

·脓毒症和脓毒症休克是复杂和异质性的，对复苏的反应也是异质性的，选择血管活性药物治疗需要个体化。

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