病例报告丨以贫血、消化道溃疡为主要表现的皮尔逊骨髓-胰腺综合征1例
皮尔逊骨髓-胰腺综合征是一种线粒体基因缺失导致的遗传性疾病，常在婴儿早期甚至新生儿时期起病，以早发的输血依赖性重度铁粒幼细胞性贫血、骨髓衰竭和可变的胰腺外分泌功能不全为突出表现，还可伴有乳酸升高及多系统功能损害，包括肝功异常、小头畸形、综合征、内分泌疾病（生长激素缺乏、甲状腺功能减退、甲状旁腺功能减退、糖尿病和肾上腺功能不全）、脾萎缩、反复感染、心功能受损及代谢失代偿等[1,2,3]。患儿常在婴儿期或儿童早期死亡，存活者部分转变为-Sayre综合征。但该病鲜见以反复消化道溃疡为临床特征的文献报道。本文报道1例以消化道溃疡为主要临床表现的皮尔逊骨髓-胰腺综合征，旨在提高对本病罕见临床表现的认识，减少漏诊和误诊。
临床资料
一、一般资料
患儿，男性，2岁，生后不久出现"气促，呻吟，面色苍白"，当地医院住院，查Hb 106 g/L，出院诊断为"新生儿湿肺、新生儿贫血、Ⅰ型呼吸衰竭"。4个月因体检发现贫血（Hb 44g/L）入住本院血液科，诊断为纯红细胞再生障碍性贫血，给予红细胞悬液输注后出院，此后3次（6个月1 d，7个月17 d，9个月23 d）均因贫血住本院血液科输注红细胞悬液改善贫血。自1岁开始出现非喷射状呕吐胃内容物，多为进食油腻或高蛋白质饮食后，3~5次/d，予以清水、白粥多无异常。1岁9个月因进食少许酥肉后出现恶心、呕吐，半天后出现呕咖啡色样物质及便血入本院重症监护科，入院后发现十二指肠炎伴球降部巨大溃疡、重度贫血、低血糖、失代偿性代谢性酸中毒、高乳酸血症、肝肾功能损害、电解质紊乱（低钠、低钾）、凝血功能障碍，给予对症支持治疗后病情好转出院，出院后仍有间断呕吐，有1次进食虾后出现一过性黑便。随访期间多次查血乳酸均有升高。2岁再次因呕吐入住本院消化科，病程中患儿无腹泻。患儿为其母第1胎第1产，孕产史正常，足月顺产。发育正常。患儿父母非近亲婚配、体健。患儿表姐生后不久不明原因夭折。
入院（2022年8月7日入住消化科）体格检查：体重7.0 kg，头围44.0 cm，胸围39.0 cm，腹围37.0 cm。营养不良貌。浅表淋巴结未扪及肿大，心肺无异常，腹软，无肌紧张，无反跳痛，肝肋下2 cm，剑下2 cm。脾脏未扪及。颅神经检查−，四肢肌力正常，四肢肌张力低下，双膝反射++，双巴氏征阴性。
二、检查
1．血液系统相关：
（1）患儿血常规主要表现为严重贫血，随年龄有所改善，其余两系均只有轻微异常（表1 ）。（2）骨髓检查：4 +个月时骨髓细胞学示红系欠活跃，占13.5%，中晚幼红细胞为主；6 +个月骨髓细胞学示红系9.5%，明显减低，中晚幼红细胞为主，幼淋轻度减低；6 +个月骨髓活检提示有核细胞增生活跃，粒红比增高，红系增生明显减退。（3）铁饱和度59.5%升高，血清铁24.5 μmol/L正常，铁蛋白440 ng/ml升高。
表1 患儿血常规检查结果
2．消化系统相关：
（1）胃镜提示慢性浅表性胃炎伴胆汁反流，十二指肠炎伴球降交接巨大溃疡（A1期），有大出血及穿孔风险。2个月后复查胃镜提示十二指肠球部多发溃疡（S期），十二指肠炎，慢性浅表性胃炎。（2）历次幽门螺杆菌筛查均阴性。（3）2岁时淀粉酶26 U/L（正常值30~85 U/L）、脂肪酶791 U/L（正常值上限92 U/L）。
3．代谢相关：
（1）2岁时血代筛，游离肉碱伴多种酰基及氨基酸降低。（2）1岁9个月时尿代筛，未见明显异常。（3）1岁9个月时血糖1.6 mmol/L，经治疗后未再出现低血糖。（4）1岁9个月时血气pH值7.28，后续病程中有反复轻度酸中毒或碱中毒（7.28~7.49）。
4．其他系统：
（1）1岁11个月时头颅MRI平扫脑萎缩征象。（2）1岁11个月时脑电图示界限性脑电图（清醒期背景活动稍慢化）。（3）1岁11个月时心电生理示非典型不完全性右束支传导阻滞。（4）历次住院心脏及肝胰脾超声未见异常，心肌酶谱未见异常。
5．基因检查：
1岁11个月时线粒体环基因全长检测，患儿在chrM：8815~14137区段存在异质性缺失（包含编码基因为 MTO-8993T、 ATP6、 MTCO3、 MTND4、 MTND5、 MTO）；父母均未携带该大片段缺失（图1 ）。
图1 患儿及其母亲线粒体环基因Long-PCR检测结果
三、诊断与鉴别诊断
患儿有始于新生儿期的需要依赖输血的重度贫血，并随年龄增长逐渐改善，婴儿期后出现胰腺外分泌功能不全表现（蛋白质/脂肪不耐受性呕吐、消化性溃疡、胰酶异常），伴有乳酸酸中毒、生长发育落后、低血糖、反复发热表现，外周血发现新生的mtDNA大片段缺失变异，诊断为皮尔逊骨髓-胰腺综合征。
鉴别诊断：先天性再生障碍性贫血（- ，DBA）。DBA为常染色体显性遗传病，大多数患者于出生后3～4周出现贫血症状，30%～35%的患者可合并先天发育异常，基因检查有助于确诊。本例患儿线粒体基因明确提示存在异质性缺失。故排除。
四、治疗
明确诊断后给予胰蛋白酶肠溶胶囊及线粒体"鸡尾酒"疗法（辅酶Q10、硫辛酸、B50、胰酶肠溶胶囊）治疗，以改善氧化呼吸链功能，调节能量代谢，补充胰酶。
五、治疗结果、随访及转归
治疗后患儿呕吐好转。出院后门诊随访至2022年9月6日，患儿进食改善，无呕吐。
讨论
mtDNA缺失综合征是因为mtDNA发生大片段（1.1~10 kb）缺失而引起的原发性线粒体病，三种典型表型是皮尔逊骨髓-胰腺综合征、-Sayre综合征（KSS）和进行性外眼肌麻痹（PEO），此三种典型表型互有重叠，也可随时间的推移，从一种临床综合征演变为另一综合征。
依赖输血的难治性贫血是皮尔逊骨髓-胰腺综合征最常见的首发症状，发生率高达86.2%，且大多只累及红系，20.8%患者伴发或在后续病程中出现粒系和（或）巨核系的下降[4]。骨髓检查可见幼红细胞增生，伴大量环形铁粒幼细胞出现和无效红细胞生成，组织贮存铁及血清铁增高。幸存者随年龄增长可出现骨髓造血功能的自发恢复[7]。该病的贫血表现需要和先天性再生障碍性贫血（- ，DBA）相鉴别。Gagne等[5]对173例既往已经临床诊断为DBA的患者进行基因检测，发现8例（4.6%）存在大片段mtDNA缺失，2例最终确诊为皮尔逊骨髓-胰腺综合征。本例患儿最初也被诊断为先天性纯红再障。因此，对于早发的严重贫血或全血细胞减少的患儿，尤其对于合并有多系统损害（非多系统畸形）、高乳酸血症患者，应该尽早进行线粒体mtDNA大片段缺失的检测，以除外皮尔逊骨髓-胰腺综合征可能。
胰腺外分泌功能不全是皮尔逊骨髓-胰腺综合征的另一典型表现，可能与胰腺纤维化有关。相较于血液系统症状，胰腺外分泌功能不全表现出现相对较晚，发生率更低（27%~39.6%）[4,6]，且临床变异度更大。该表现常在幼儿期才开始出现，既往报道的表现为厌食、不愿进食油腻或高蛋白食物、呕吐、慢性腹泻（脂肪泻）、消瘦、体重增长不良表现。
本例患儿除腹泻外均有，尚有消化性溃疡这一突出的消化系统表现。文献回顾鲜见皮尔逊骨髓-胰腺综合征伴消化性溃疡的报道，且即使在其他线粒体病中也罕有消化道溃疡的报道。众所周知，胰腺外分泌部主要分泌胰液，富含碳酸氢盐及胰蛋白酶、胰糜蛋白酶、多肽酶、胰淀粉酶、胰脂肪酶等多种消化酶，除参与蛋白质、脂肪等食物的消化外，胰液中的碳酸氢盐还可中和胃酸，保护十二指肠。胰腺外分泌功能不足可以影响胰酶的分泌，从而导致患儿呕吐、喂养困难，营养不良。此外，也可能因碳酸氢盐分泌减少，导致无法有效中和胃酸保护十二指肠，加之患儿进食脂肪可强烈刺激胆囊收缩素的分泌，延长胃排空时间，胃酸分泌增多以及应激打击，多重因素导致患儿发生严重的消化道溃疡。临床上可通过粪便的苏丹染色或粪便脂肪定量记录来间接评估胰腺外分泌功能，而胰腺外分泌功能不全诊断金标准是分泌素刺激试验，但该检查需要在十二指肠中放置导管，对婴幼儿常难以实施。本例患儿既往大便常规未发现脂肪滴，可能与本身不愿进食脂肪有关，但其血中淀粉酶升高，也是胰腺外分泌细胞病变，淀粉酶不能释放到消化道而是直接入血的一个间接证据。对于胰腺外分泌功能不全的治疗，主要是补充外源性胰酶，本例患儿也在补充含有胰蛋白酶、胰淀粉酶及胰脂肪酶的胰酶肠溶胶囊后消化道症状有所好转。由此，我们有理由推测消化道溃疡也是皮尔逊骨髓-胰腺综合征胰腺外分泌功能不全的罕见表现。
综上，本例患儿有始于新生儿期的需要依赖输血的重度贫血，并随年龄增长逐渐改善，婴儿期后出现胰腺外分泌功能不全表现（蛋白质/脂肪不耐受性呕吐、消化性溃疡、胰酶异常），伴有乳酸酸中毒、生长发育落后、低血糖、反复感染表现，外周血发现新生的mtDNA大片段缺失变异，可诊断皮尔逊骨髓-胰腺综合征。线粒体病是临床高度异质性的一组疾病，对于早发不明原因的严重贫血需要警惕皮尔逊骨髓-胰腺综合征的可能，此外，消化道溃疡也可以是皮尔逊骨髓-胰腺综合征胰腺外分泌功能不全的罕见表现，值得认识和重视。
（参考文献：略）
利益冲突声明所有作者均声明本研究不存在利益冲突
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