优化急性脑损伤患者的镇静治疗

优化急性脑损伤患者的镇静治疗

in with acute brain

Mauro Oddo, Alice , Mehta, , Jean- Payen, Fabio

锈刀十一编译

摘要

镇静的每日唤醒和减少深镇静被一些随机研究证实，可以减少机械通气时间及住院天数，改善危重患者的预后。而，重度急性脑损伤患者（acute ， ABI ；包括创伤性颅脑损伤后昏迷，缺血//出血性卒中，心脏停搏，癫痫持续状态）被排除在外。因此，最小化镇静的新模式是否适用于NICU,仍是未知的。ABI患者，镇静指征包括“一般”指征（控制焦虑、疼痛、不适、躁动、利于机械通气）和“神经系统特有”指征（降低脑代谢需求，改善脑组织对缺血的耐受性）镇静也是颅高压治疗、目标温度管理和控制癫痫发作的关键措施之一。由于确定评估相关临床终点的大样本研究，镇静药物的选择是根据其对脑和全身血流动力学的影响。在NICU中，滴定和停用镇静药时都不得不考虑，平衡停止镇静会加重脑损伤（例如，颅高压）和可能强化脑功能、降低并发症之间的弊利风险。在本文中，我们对镇静镇痛药对大脑的生理影响、每个药物的优缺点、对比常用镇静药物（丙泊酚和咪达唑仑）的效果、以及新兴的可选择的药物（氯胺酮）进行了简要地概括。我们建议在NICU中进行镇静镇痛，应专注于一些实际的问题，包括优化滴定给药和 根据ABI 严重程度而撤除镇静药的务实态度

背景

众所周知，在综合ICU 成人及儿科人群中进行的随机研究，其结论为大家广泛接受，即尽量减少或避免镇静患者预后较高，包括缩短机械通气时间和住院时间。浅镇静也有利于早期运动，减少了评估脑功能的不必要的检查，如脑断层扫描或脑电图 (EEG) ，减少谵妄和医疗费用。

重度ABI患者（acute brain ， ABI ；包括创伤性颅脑损伤后昏迷，缺血//出血性卒中，心脏停搏，癫痫持续状态）通常被这些研究排除在外。首先，镇静/镇痛常用于控制痛苦、焦虑、躁动和人-机协调。第二，镇静/镇痛有不同的急性期的“神经系统特有”指征，这将明显地影响它的用途[3]。避免镇静的策略是否适用于NICU是未知︰这必须平衡每日中断镇静改善觉醒状态和神经功能监测的潜在的益处与停用镇静剂（安眠药）和镇痛药（阿片类药物）可能加剧脑顺应性减低患者的颅内高压所带来的不利影响。此外，因为镇静方面的随机试验通常是将ABI 患者排除在外，所以，镇静药的选择或镇静-镇痛管理流程的证据级别普遍偏低。

在本综述中，我们对镇静镇痛药对大脑的生理影响、每个药物的优缺点、对比常用镇静药物（丙泊酚和咪达唑仑）的效果、以及新兴的可选择的药物（氯胺酮）进行了简要地概括。ICU中的谵妄不在其中，因为没有一个谵妄评估工具在ABI患者中被证明是有效的。我们推荐一个在NICU中进行镇静镇痛的实用的方法，特别关注根据ABI的危重程度，如何最优化镇静的开始、滴定和停止。

ABI后使用镇静和镇痛的基本原理

在ABI患者中，镇静相关的脑保护机制，可总结如下

对脑氧代谢率的影响

消耗

脑氧代谢率（CMRO2）和脑血流量（CBF）之间关系密切，ABI后，治疗的目标是增加脑组织氧供和/或降低脑组织氧耗，目的是为神经元提供足够的氧利用和能量平衡。这种情况下，通过镇静可以降低CMRO2、提高脑组织对缺血的耐受性、减少自身条件受损时的供需的不平衡。镇静药对CMO2的抑制作用通常是剂量依赖的，直到EEG出现等电位。超过这一水平，脑氧耗也不会进一步下降，而这时维持细胞稳态的最低消耗量。

对CBF的影响

所有静脉注射的镇静药物都会引起CBF剂量依赖性的下降，不过苯二氮卓类降低CBF的影响比丙泊酚更多样，可能是因为苯二氮卓类很难产生脑电图的爆发抑制或等电位。输注瑞芬太尼可以产生类似静脉注射其他麻醉药的CBF降低。CBF降低是对脑代谢下降的一种适应现象。尽管镇静剂发挥了CBF/CMRO2的耦合还原作用，但他们经常有全身血流动力学的副作用，降低平均动脉压 (MAP)，诱发心肌抑制和外周血管扩张。在患者自动调节机制存在时，降低MAP可能会产生脑灌注压 (CPP) 和脑部氧输送的严重下降，从而出现继发性脑组织缺血/缺氧。甚至在脑血流自动调节功能存在时，由于（血管）代偿性舒张，MAP下降会引起增加颅内压 (ICP)。高负荷剂量的阿片类药物可以触发引MAP下降而继发的脑血管扩张，并与 ICP 增加和CPP下降有关。如果维持MAP，可以很大程度上避免这些不良影响。全身的血流动力学作用通常是剂量依赖性;因此，为了尽量减少低血压和CPP下降的风险，仔细评估前负荷，确保所有患者正常血容量是重要的，特别是在那些有既往心脏疾病的患者。

ICP的控制

镇静剂和镇痛药可能通过不同的机制降低颅内压。首先，他们诱导减少CMRO2和CBF，因此.脑血容量平行性地降低。脑血容量的下降会产生颅内容积的下降，因此，ICP下降。第二，镇静镇痛减少疼痛和烦躁，可能会导致动脉血压和ICP的飙升。第三，镇痛改善气管插管的耐受性，并通过减少烦躁和咳嗽，避免胸腔内压上升，因为胸腔内压升高可以减少颈静脉流出，提高ICP。出于所有这些原因，镇静和镇痛保护大脑，避免颅内高压和脑血流灌注不足。

控制癫痫发作

癫痫发作会增加脑代谢，并可能引起氧输送和代谢之间的不匹配。同时使用抗癫痫药物和镇静药，会减少NICU中的癫痫发作。

标准或高剂量异丙酚 （2mg/Kg静脉注射，诱导，随后 150-200 μ g/kg/min 注入）可以可靠地用于抗癫痫与癫痫持续状态的控制。欧洲神经学协会最近发表声明，包括异丙酚在内，可用于治疗癫痫持续状态。因此，在ABI 患者中，可以选择苯二氮卓类和丙泊酚来降低继发性癫痫发作的风险。这些药物，与巴比妥类药物，都是 γ-氨基丁酸酸受体（GABA）激动剂，可用于治疗难治性癫痫。氯胺酮是N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)拮抗剂，这种情况下，具有替代或辅助标准 γ-氨基丁酸受体拮抗剂的作用。

控制扩散性抑制

皮质扩散去极化（CSD）（也称为播散性抑制,SD）是一种病理性脑电活动，加剧了能量的不平衡，导致创伤性脑损伤、颅内出血和其他类型的ABI中损伤的进一步扩散。播散的去极化剂导致神经胶质细胞的普遍去极化;它启自于病变核心附近，并慢慢地（2-6 毫米/分钟）向周围的皮质播散，灾难性破坏电化学梯度，引起局部神经元功能丧失。电化学平衡的恢复是耗能的过程，这将进一步恶化半暗带脑组织氧和（其他）底物供需不平衡，而当氧等底物供给受限时，病变进一步加重。由于去极化播散的频率和强度与脑损伤患者的预后有关，我们必须意识到，各种电活动的调整必须依赖于镇静药物。在最近一项研究 — — 与阿片类药物、咪唑安定、异丙酚进行了比较— — 使用氯胺酮进行镇静，其去极化播散的发生率最低。因为播散去极化是一种有调控可能的继发性损伤，这些研究结果提供了在ABI患者中进行氯胺酮镇静试验的强有力证据。

ABI患者镇静的指征

一般的指征

持续静脉输注镇静药和阿片类药物制剂通常被认为在脑损伤急性期具有保护作用（第一个24 小时至 48 小时），尤其是在NICU中严重损伤昏迷和颅脑CT异常的患者中，可以防止疼痛、焦虑及烦躁，便于机械通气。

特殊指征

在一些特殊情况下，镇静/镇痛是管理的一部分，其中包括目标性温度管理 (TTM)，颅高压与难治性癫痫︰

_ 目标性温度管理。TTM 适应症包括后心脏骤停复苏后昏迷、中枢性发热和控制ICP。推荐在TTM 期间使用镇静和镇痛以避免颤抖，改善人-呼吸机协调性，及可能钝化内源性应激反应。所有关于 TTM的随机研究，在降温阶段都使用镇静方案。目前仍不确定是否镇静本身可以提供额外的神经保护作用。然而，必须承认，镇静也可能会增加机械通气时间，并通过抑制神经反应，可能会降低临床检查和预后评估的准确性。

_ 高ICP。镇静/镇痛是高ICP的一线治疗措施，常联合其他措施，包括控制性过度换气、 CPP 导向的床头抬高和高渗治疗。在大多数情况下，损伤后48 小时内，ICP持续升高（例如创伤性脑损伤），但在其他条件下，它可能出现的更早（例如严重颅内出血）。高ICP可能会持续几天，因此积极和长期的镇静/镇痛一般是需要的。

_ 癫痫持续状态。需要及时和深镇静的另种情况是难治性癫痫，常出现在重度原发和继发性脑损伤中，而紧急治疗（如苯二氮卓类）和一线治疗（如抗癫痫药物）不能控制癫痫发作。在这种情况，建议使用麻醉剂，并在抗癫痫药物维持下癫痫得到有效控制后，维持至少 24 小时后缓慢减量。

_ 阵发性交感神经亢进（c ）。阵发性交感神经亢进是一种特殊情况，可能考虑使用镇定剂减轻过度自主神经激活和运动亢进。

在所有的其他情况下，综合ICU中镇静有没有特定的作用，并被限制使用。允许重复的日常临床检查，该方案仍然是监测神经功能恶化的最准确的方法。当已经排除了所有其他可治疗的因素）后，可考虑使用浅镇静和镇痛来控制烦躁,如有创操作前（例如气管内吸引）和严重呼吸机对抗时。

NICU中如何选择镇静镇痛药物

常用的镇静剂

在NICU中，合格的镇静选择应考虑到所有可能的优缺点 (表 1) 以及临床方案 (表 2)。目前丙泊酚用于在许多ICU病房中用于的ABI 患者的治疗，并推荐用于控制ICP。丙泊酚镇静深度呈剂量依赖︰剂量 < 4mg/kg/h，CBF/CMRO2 耦合、脑血管反应性和脑氧(反应性)是存在的；而在较高剂量 (> 5 mg/kg/h)，丙泊酚能诱导脑电产生爆发性抑制，有效地治疗癫癎持续状态。机械通气撤离早于咪达唑仑。

咪达唑仑半衰期(1 h)相对较短，因为是高溶解性，所以更容易在组织内蓄积而延长觉醒时间、干扰临床评估。长时间使用咪达唑仑引起的觉醒延迟，有很大的个体差异。快速耐受现象将导致剂量越来越高及ICP难以控制;以及停药时可能出现戒断症状。苯二氮卓类与ICU 谵妄有关，尽管ABI 患者方面的数据有限。与丙泊酚相比，咪达唑仑对血流动力学不稳定患者而言，可能是首选。其他苯二氮卓类，如劳拉西泮，由于其半衰期较长，是不太适合ABI 患者的连续镇静。

丙泊酚和咪达唑仑是ABI 患者的一线镇静药，他们在临床医生和国家使用上的不同主要是个人习惯和费用非分之相关的问题。一篇纳入13个随机对照试验、共包括380 例创伤性脑损伤的综述发现异丙酚、咪达唑仑治疗ICP和CPP的效果相同。当在这2种药物支架进行选择时，另外需要考虑重要方面，包括对对脑和全身血流动力学影响，可能延长机械通气和 ICU 停留时间，特别是控制ICP效能方面︰

_ 已知的比较性研究显示，作为常规使用的镇静药物，异丙酚与咪唑安定在未筛选而具有颅高压风险的ABI 患者中控制颅内高压同样有效。

_ 在重度或难治性 ICP 患者，尽管缺乏高质量的比较数据，还有一个常见的临床假设，即，由于其对脑代谢的影响更显著，所以异丙酚可能更有效地降低颅高压。

_ 这两种药物可能会引起低血压和CPP下降，而异丙酚与咪达唑仑更频繁。

_ 使用咪达唑仑控制ICP可能需要不断地提高剂量，伴随的是药物蓄积和昏迷时间、机械通气和 ICU 停留时间延长。

_ 因为蓄积、半衰期延长和丙泊酚输注综合征 (PRIS) ，特别是在高剂量时 (即 > mg/kg/h)，单独使用丙泊酚可能不足以控制 ICP 。

_ 丙泊酚是比咪达唑仑价格更高。

镇静剂的其他选择

氯胺酮是 N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，起效快，不改变全身血流动力学或呼吸驱动，所以它是一种可以用于非气管插管患者的短效药物。氯胺酮 (1-5 mg/kg/h) 可以作为常规镇静剂的辅助药物来加强他们的影响和降低偏高的药物剂量需求。在低剂量下，它也用作替代或辅助阿片类药物镇痛。与其他镇静剂相比，氯胺酮不容易产生低血压。

由于早期研究发现氯胺酮增加ICP ,所以关于氯胺酮的使用一直争论不休。然而，在最近关于成人和儿童ABI的很多研究中，这些早期的研究结果并没有的到证实。这些研究验证了后 ABI 的氯胺酮对ABI后脑血流动力学的影响，ICP下降和 CPP 保持稳定或增加，脑血流动力学无显著变化。临床治疗时，如气管内吸引，ICP保持稳定或小幅增加。最后，最近的系统综述称，氯胺酮没有之前报道的增加ICP的风险。根据这些发现，ABI后应考虑氯胺酮。

美托咪定是一种选择性α2肾上腺素能激动剂，分布和消除迅速，不会蓄积，因此可以理想地进行神经系统体格检查。美托咪定和丙泊酚证明具有同样的镇静效果，而没有全身或中枢参数方面显著性差异；然而，这些数据是来自于小样本、单中心研究。鉴于非常有限的数据和较传统镇静药（丙泊酚）相对高的成本，目前不推荐美托咪定用于ABI 患者的镇静。尽管临床数据缺乏，可乐定 — —与美托咪定相比，长半衰期、低成本α 2-肾上腺素能受体激动剂— — 临床上常作为一种辅助镇静剂在NICU镇静的降级阶段中使用。

镇静吸入剂

七氟醚和异氟醚挥发剂正在成为 ICU 镇静的选择之一。在急性脑血管病（缺血性卒中和蛛网膜下腔出血）的患者中，七氟醚镇静效果相同但ICP大幅度上升。然而，在无颅内蛛网膜下腔出血的患者，与丙泊酚相比，0.8%异氟醚大幅提高局部CBF，对于ICP只有轻微的影响。尽管这种效应可能有益于延迟缺血性脑血管病的发生，但现有数据表明仅对微血管有效，并没有证实异氟醚（或其他挥发性麻醉药）是否可以扭转蛛网膜下腔出血的大血管痉挛。该阶段，限制吸入镇静剂使用的关键是准备和开始实施都需要特殊系统和专业知识。

最后，不在这里讨论巴比妥类药物（硫喷妥钠或戊巴比妥），是因为他们由于众多的副作用而不再被用作NICU的镇静剂使用（主要是心脏和免疫抑制）。然而，巴比妥类药物可以考虑用于那些难治性颅高压或难治性癫痫的ABI 患者。

镇痛药

大致上，两个临床情况可能会影响对阿片类药物的选择。是否需要深镇静/镇痛状态以控制ICP，降低对伤害性刺激的反应，阿片类药物，如芬太尼或芬太尼，是与镇静剂联用较好的选择 (表 1)。另一方面，在神经唤醒测试期间，如果需要重新评估无损ICP，短效制剂如瑞芬太尼可能比镇静剂与芬太尼或吗啡组合更有利。

因为它现有推荐意见建议在综合ICU中尽量减少使用阿片类药物，我们建议使用非阿片类镇痛药，如对乙酰氨基酚和加巴喷丁。此外，有必要将疼痛与其他情况区分开，如焦虑或烦躁/谵妄。为了避免锥体外系副作用，抗精神病药，如氟哌啶醇或奎硫平与利培酮可能有辅助作用。

一种实用的NICU 镇静镇痛方法

在图 1 中展示了一种实用的NICU中镇痛管理流程。该方案中首先应该考虑 ABI 的严重程度和脑的生理状态，主要是ICP。应注意充分镇痛、控制烦躁和促进呼吸机同步。颅内高血压患者ICP和多模态监测是非常重要的，因此，镇静和镇痛治疗目标应滴定围绕着控制ICP和（可用时）脑组织氧压 (PbtO2) 进行滴定。该镇静镇痛方案纳入了临床镇静目标，这样会避免过度镇静。

NICU中镇静镇痛的监测

ICU中常规实用的镇静评分工具，例如RASS评分和镇静-躁动评分，可能适用于ABI 患者。然而，深镇静或使用神经肌肉阻断剂治疗的患者，脑电图监测镇静已成为主流。简化的脑电图工具提供了定量的脑电双频指数 (BIS) 监测表明︰ BIS 值与 ABI 患者的RASS评分和镇静-躁动评分显著相关。另一项研究，在国际清算银行可靠地评估镇静水平期间连续异丙酚在创伤性脑损伤病人。在NICU中BIS的使用，受到其特殊环境下技术可靠性的限制（肌电干扰，寒战）。此外，BIS最初是用于无颅脑病变患者的全身麻醉深度监测。由于疾病本身的原因，ABI 可能影响 BIS的算法，而不是镇静状态的脑电图变化。是否新的脑电图技术会是NICU中更好的镇静监测手段，需要进一步的研究。

充分镇痛的评估是非常困难的。数字评定量表适用于清醒的患者，行为疼痛量表（BPS）或重症患者疼痛观察工具（CPOT））适用于不能做出反应的患者。然而，这些评估功能的性能在ABI患者中仍存在着不确定性。最近,伤害性昏迷量表（NCS）已经逐渐成为一种评估意识障碍患者疼痛的有效工具。评估这些患者镇痛的充分性仍然依赖于观察疼痛的间接征象;例如，心动过速、体循环高血压和在痛觉刺激（操作）时ICP增高。

药理和副作用

肾功能不全

肾功能不全的患者，大多数的镇痛和镇静药物应该减量，因为其亲水性和它们的新陈代谢，很大程度上是经肾脏清除。肾功能衰竭对丙泊酚影响很小。

肝功能不全

肝脏灌注减少，丙泊酚浓度增加，同时肝脏储备功能将会尽可能地降低对药物浓度的影响。然而，丙泊酚的蛋白结合率高（97-99%) ，并以脂肪乳液为载体，因此肝功能异常时的白蛋白水平变化与脂肪代谢紊乱，都可能显著增加药物浓度与副作用风险。苯二氮卓类如地西泮和咪达唑仑，因为他们的新陈代谢是依赖 的活性，如果肝功能异常，则清除缓慢、浓度增高。阿片类药物，在肾脏或肝脏功能障碍的情况下，静脉注射吗啡可能会导致浓度高于预期，而其他药物，如芬太尼或芬太尼受到的影响较小。瑞芬太尼是阿片类药物中最不受肝、肾功能障碍影响的，由于其大部分是经肝外代谢（即非特定组织和血浆酯酶迅速水解）。

心血管功能受损

咪达唑仑和丙泊酚更是如此，可以诱发低血压和血流动力学紊乱，特别是在休克病人。使用氯胺酮，可以减少对苯二氮卓类或丙泊酚的需要及降低低血压的风险。一些药物，如 α 2 受体激动剂，应避免使用，因为存在诱发低血压或心动过缓的可能性，会进一步加重血流动力学不稳定。

烦躁和谵妄

谵妄和烦躁可以很大程度上使 ABI 患者的病情更加复杂。没有谵妄评估（工具）在 ABI患者中进行研究，也没有证据表明抗精神病药物能够改善任何临床预后。氟哌啶醇可以用于危重病患者治疗谵妄症状，但也可能会增加大脑发生癫痫的易感性。或者，可以使用喹硫平、利培酮。苯二氮类药物能有效地降低烦躁，但他们可以混淆神经系统检查和可能增加潜谵妄的严重程度。因此，α 2 受体激动剂可能是有价值的治疗选择。

丙泊酚输注综合征

PRI 是一种罕见但致命的并发症，特点严重代谢性酸中毒和心源性休克 [64]。PRI 的危险因素包括高剂量丙泊酚(> 4 mg/kg/h)，长时间使用 (> 48 小时)，神经或神经外科疾病、年幼、使用儿茶酚胺或糖皮质激素类药物、碳水化合物摄入不足和无明显症状的线粒体疾病。此外，在“安全”剂量时，低温治疗会加速 PRI ，原因是（低温）降低了丙泊酚的肝脏代谢、增加了血浆浓度。

NICU患者镇静的撤离

根据在综合ICU患者中进行的研究，很明显，如每日中断镇静（SI）的最小化镇静策略可以改善预后。然而，最小化镇静策略并不太适用于NICU的病人，尤其是在急性期。

此外，镇静有其神经系统特殊指征，而ABI 患者一般被评估SI的研究排除在外，所以从这些试验数据不适用NICU。事实上，在16个北欧（医学）中心进行的调查研究显示，一半的人从不对镇静的ABI 患者进行神经唤醒试验。为每日唤醒而停用镇静药和有利于NICU患者的临床神经监测，及时发现警告性的神经系统定位体征。每日中断有可能减少机械通气时间和气管切开。然而，这些潜在的好处，必须平衡因突然停止镇静而引起脑血流动力学进一步恶化的风险。SI会引起严重的ICP升高和CPP 减少，这种情况在ABI后的第一天比 4 -5天更多见。 等人发现，为唤醒进行神经检查而突然停用会增加循环中皮质醇、内源性儿茶酚胺等应激激素水平、表现为肾上腺素能（神经）激活的临床症状，与ICP轻度相关但显著增高。肾上腺素能激活可能加重继发性脑损伤，此时，在人体和试验中，交感神经阻滞改善神经预后，SI可能会加重我们对ABI的担忧。此外,SI会引起让人担忧的ICP增加和PbtO2降低，实际上，为唤醒体检而进行的这种（镇静）策略极少发现神经体征新的变化。

合理的做法是在高风险（缺血性脑水肿的临床和放射学表现）或高ICP或TTM和难治性癫痫的患者中避免使用SI。在这些患者中，镇静应该永远不要突然停止镇静，而宁愿是逐步撤除，以ICP为目标导向而滴定镇静的剂量对 ICP (和，如果可用，PbtO2) 。在其他所有 ABI 患者，可以撤停，因为在综合ICU中SI不是禁忌。

结论

NICU中，使用镇静和镇痛通常要考虑 '一般' （减少痛苦、焦虑、不安、人-机不协调）和“神经”指征（控制ICP，TTM，控制癫痫发作）。镇静并不是没有风险的，在综合ICU中，会延长（ICU）停留时间和影响发病率、死亡率。镇静/镇痛的管理应根据临床情况、可能的收益和风险，及每个药物相关的副作用。咪唑安定、异丙酚最经常使用，并推荐为一线镇静剂。在比较研究中，这两种药物都能有效控制ICP，但咪达唑仑可能会延长机械通气和 ICU 停留的时间。其他选择中，氯胺酮表现出良好的前景。由于数据的限制，目前在NICU中不推荐美托咪定。

在NICU应该推广的一种实用方法，根据ABI 严重程度和颅内监测而派生的治疗靶点，进行个体化的治疗（ICP、 CPP 和 PbtO2），目的是优化镇痛并尽量减少镇静剂量。

声 明