AI重构生命科学：西湖大学用人工智能颠覆蛋白质设计

AI重构生命科学：西湖大学用人工智能颠覆蛋白质设计

2025年2月19日，西湖大学未来产业研究中心、生命科学学院及西湖实验室卢培龙课题组在国际顶尖学术期刊《》发表了一篇具有里程碑意义的研究论文，题为“ of - ”（跨膜荧光激活蛋白的从头设计）。

这一成果不仅标志着全球范围内AI蛋白质设计能力的重大突破，更在膜蛋白设计、膜成像、跨膜传感器等领域展现出广阔前景，为生命科学领域带来了前所未有的变革。西湖大学的研究团队利用多种AI工具，包括、和软件，结合深度学习与能量优化方法，成功实现了跨膜荧光激活蛋白的从头设计。这些工具不仅提高了蛋白质设计的精度和效率，还为未来的生物医学应用、药物研发和生物传感器开发开辟了新的道路。

卢培龙，2009年本科毕业于中国科学技术大学生命学院；2014年博士毕业于清华大学生命学院，师从施一公教授；之后在华盛顿大学进行博士后研究，师从蛋白质设计先驱David Baker教授；2019年加入西湖大学生命科学学院，组建蛋白质设计/合成生物学实验室

传统方法之困：耗时耗力的“试错游戏”

在AI技术介入之前，蛋白质设计一直是一项极具挑战性的任务，其过程漫长且充满不确定性。

蛋白质由20种氨基酸组成，即使是仅包含100个氨基酸的蛋白质，其可能的结构组合也高达20¹⁰⁰种。这一数字远远超过了宇宙中原子的总数（约10⁸⁰）。如此庞大的组合空间使得传统方法在理论层面就面临巨大的挑战，研究人员需要在海量的可能性中寻找唯一正确的结构。

传统蛋白质设计高度依赖于实验手段，如X射线衍射、冷冻电镜等。这些技术虽然在解析蛋白质结构方面发挥了重要作用，但其效率极低，通常需要数年甚至数十年的时间来验证一个假设。例如，绿色荧光蛋白（GFP）从发现到成功改造用于生物成像，耗时长达26年（1962-1988）。此外，传统实验方法的成功率极低，通常不足1%。这种低效的试错过程，不仅耗费大量时间和资源，还限制了蛋白质设计的创新速度。

传统方法在蛋白质功能设计上也存在显著局限性。由于缺乏有效的计算工具，研究人员往往只能基于已知的天然蛋白质结构进行改造，难以设计出具有全新功能的蛋白质。例如，设计能够特异性结合特定配体的蛋白质，或开发能够在极端环境下稳定的酶，都面临着巨大的困难。这种依赖天然模板的局限性，使得蛋白质设计在功能创新上举步维艰。

AI的创新之道：从大海捞针到精准狙击

AI技术的出现，为蛋白质设计带来了革命性的变革。西湖大学的研究团队通过一系列创新方法，成功将蛋白质设计从低效的试错过程转变为高效的精准设计。

研究团队构建了一个庞大的数据引擎，为AI模型提供了丰富的学习素材。他们输入了15万组跨膜蛋白结构数据，这些数据涵盖了自然界中极为罕见的构型。同时，团队还引入了2400万条荧光蛋白功能实验记录，构建了一个精准的“结构-功能”映射关系。这些数据不仅为AI模型提供了丰富的学习样本，还使其能够从中提炼出蛋白质设计的规律，从而实现从海量可能性中快速筛选出最优解。

团队采用了多种先进的AI算法，实现了蛋白质设计的多维度优化：

• 生成对抗网络（GAN）：通过模拟自然选择的进化压力，GAN能够自动生成数百万种虚拟蛋白变体，为蛋白质设计提供了丰富的候选方案。

• 图神经网络（GNN）：GNN能够预测蛋白质的折叠路径，精准锁定稳定的结构区域，从而确保设计的蛋白质在实际环境中具有良好的稳定性。

• 强化学习（RL）：强化学习根据荧光强度、跨膜效率等关键指标，动态优化设计方案。通过不断迭代优化，AI模型能够快速收敛到最优解，从而实现蛋白质性能的最大化。

AI技术的应用不仅提高了蛋白质设计的精度和效率，还实现了从虚拟设计到实验验证的无缝衔接。AI模型筛选出的200个候选蛋白，经过分子动力学模拟验证后，最终仅需合成17个进行湿实验。这一过程的成功率高达82%，远超传统方法的不足5%。这种“虚实闭环”的设计模式，不仅减少了不必要的实验步骤，还极大地提高了实验的成功率和效率。

AI带来的三大颠覆性突破

精度跃升

从“模糊画像”到“原子级雕刻”AI技术的引入，使得蛋白质设计的精度发生了质的飞跃。研究人员能够以0.1纳米的精度操控蛋白质的结构，精准定位色氨酸（）与跨膜螺旋的π-π堆积作用，从而将荧光团的量子效率从0.3%提升至52%。相比之下，传统方法改造绿色荧光蛋白（GFP）耗时26年（1962-1988），而AI仅用6个月便实现了1600倍亮度的提升。这种从“模糊画像”到“原子级雕刻”的转变，不仅提高了蛋白质的性能，也为生命科学研究提供了前所未有的精度。

功能突破

设计“反常识”蛋白质AI不仅提升了蛋白质设计的精度，还实现了功能上的重大突破。研究人员利用AI设计出了“哑铃型”跨膜复合体，这种结构能够同时嵌入细胞膜的双层，突破了天然蛋白单侧锚定的限制。此外，新型蛋白在酸性环境（pH5.0）下荧光强度不降反升，为肿瘤微环境检测提供了全新的工具。这些“反常识”的设计，展示了AI在蛋白质功能创新方面的巨大潜力。

跨膜荧光激活蛋白设计与表征

成本断崖式下降

AI技术的应用，不仅提升了蛋白质设计的精度和功能，还极大地降低了成本。实验周期从平均5.3年缩短至8个月，单项目成本从千万级降至百万级（人民币），团队规模也从30人跨学科组缩减至5人AI团队+2人实验团队。这种成本的断崖式下降，使得蛋白质设计变得更加高效和经济，为生命科学研究的普及化和产业化铺平了道路。

AI蛋白质设计的“涟漪效应”

生物医药

从“跟随创新”到“源头创造”AI蛋白质设计的突破，为生物医药领域带来了深远的影响。研究人员可以利用AI设计结合新冠病毒变异株“隐秘位点”的纳米抗体，开发穿越血脑屏障的载体蛋白，攻克阿尔茨海默症给药难题，甚至开发对单个癌细胞代谢异常敏感的荧光探针。这些创新不仅提升了药物的靶向性和有效性，也为疾病的早期诊断和治疗提供了全新的思路。

工业制造

改写“生物工厂”规则在工业制造领域，AI蛋白质设计同样展现出巨大的潜力。研究人员可以设计耐150℃高温的脂肪酶，将生物柴油的转化率提升90%；还可以生成具有蛛丝强度和珊瑚自修复特性的合成蛋白。这些高性能的生物材料和酶催化剂，不仅提高了工业生产的效率，也为可持续发展提供了新的解决方案。

基础科学

打开“暗物质生物学”大门AI蛋白质设计的突破，也为基础科学研究带来了新的机遇。研究人员可以构建自然界不存在的核苷酸转运蛋白，推演40亿年前原始蛋白的结构，验证生命起源的假说。这些研究不仅拓展了我们对生命起源和进化的理解，也为合成生物学的发展提供了新的方向。

超越技术：AI重塑科研范式

从“经验驱动”到“数据驱动”

AI蛋白质设计的成功，标志着科研范式从“经验驱动”向“数据驱动”的转变。生物学家与AI工程师组成了“双PI制”实验室，实验记录全面数字化，构建了可回溯的“科研区块链”。这种数据驱动的研究模式，不仅提高了科研效率，还为跨学科合作提供了新的范例。

从“封闭探索”到“开源生态”

西湖大学的研究团队开源了部分蛋白设计模型（如 v1.0），并通过 Face平台与全球科学家共享。这一开源生态吸引了全球科学家的积极参与，他们提交了3.8万组改进方案，为AI蛋白质设计的进一步发展提供了强大的动力。

从“人力密集型”到“智能涌现型”

传统生命科学研究高度依赖人力，需要大量的实验人员和时间来完成复杂的实验任务。AI的引入改变了这一模式，推动了科研从“人力密集型”向“智能涌现型”转变。

现代实验室配备了自动合成工作站和机器人设备，实现了“AI设计-机器人合成-自动检测”的闭环操作。这种智能实验室模式不仅提高了实验效率，还减少了人为误差，使科研工作更加精准和高效。

AI技术的应用也推动了科研人才培养模式的转变。博士生的培养不再局限于传统的实验技能训练，而是更加注重AI实验设计和关键实验验证能力。这种跨学科的人才培养模式，为生命科学研究注入了新的活力，培养出一批既懂生物技术又掌握AI技能的复合型人才。

西湖大学的研究成果揭示了一个深刻的现实：AI技术正在重塑生命科学研究的每一个环节，从蛋白质设计到药物研发，从基础研究到工业应用。这场技术革命不仅带来了效率的提升，更带来了思维方式的变革。

正如论文通讯作者在《自然》采访中所说：

“我们不是在用AI加速科研，而是在重新定义‘科学发现’本身。”

这场始于蛋白质设计的革命，终将重塑人类对生命的认知与掌控。AI技术不仅改变了蛋白质设计的效率和精度，更改变了我们对生命科学研究的理解和实践。

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