受蘑菇结构启发的智能微针贴片，实现新冠疫苗安全有效接种和信息存储
新冠肺炎（COVID-19）仍是目前威胁全球人类健康最重要的疾病之一。遏制COVID-19大流行和降低死亡率的关键是在全球范围广泛实现安全有效的疫苗接种。目前，临床上批准的疫苗大多需要两剂甚至多剂接种方可产生有效免疫，导致大量人群前往指定地点接种疫苗，这可能会降低接种者依从性、加重医疗系统负担和增加疾病传播风险。因此，研究者们致力于开发更加便捷、有效的疫苗接种策略。
微针贴片由微米尺寸的针头阵列和基底层组成，可通过拇指按压或施药器辅助下轻松刺穿角质层，到达真皮层，在组织液中通过自行溶解释放疫苗。这种方式具有微创性、无痛性和便捷性等特点，将提高接种者的依从性。此外，微针以无水形式储存疫苗，能够减少运输中对冷链的依赖。然而，目前大多数微针贴片的基底层需要附着在皮肤上，可能会被汗水或环境液体浸湿而增加感染风险，并且在刮擦过程中容易导致微针脱落。此外，常规微针贴片无法改善疫苗数据信息存储（需要信息反复存储和读取），难以提高工作效率，并可能导致信息误差，误导医患。因此，开发具备高效疫苗递送和便于数据储存与访问的接种策略具有重要意义。
基于此，新加坡国立大学、华中科技大学及华中科技大学同济医学院附属协和医院的联合研究团队，首次报道了受自然界中蘑菇结构启发的微针阵列，在微针和基底层之间设计“细颈”结构，以便于通过溶解和外力作用使贴片基底层与扎入皮肤的微针分离，从而减轻接种者的不适感和降低感染风险。留在皮肤内的微针会通过逐渐降解的方式自发释放疫苗，从而触发特异性体液和细胞免疫反应来抵抗病毒。此外，荧光标记的贴片被按需设计成特定图案，以原位印迹的方式实现数据储存和便捷访问。
该方案创新性地将疫苗接种信息原位存储在患者接种位点，不依赖复杂的存储设备，实现“去中心化”的高效信息记录方式，不仅减轻医护人员工作负荷，同时还降低出错概率。因此，这种受生物启发的可标记和可简易分离（- and ，MILD）的智能微针阵列改进了传统的疫苗递送及数据存储方式，有助于COVID-19防控。相关研究成果以“Smart - and （MILD） for COVID-19 and ”为题，发表于ACS Nano期刊。
图1 MILD微针贴片递送疫苗的示意图
上图：自行接种COVID-19疫苗后，在溶解和外力作用下实现针尖-基底分离；中图：MILD荧光图案对皮肤进行原位标记；下图：SARS-CoV-2灭活疫苗随微针降解而自发释放，被抗原呈递细胞（APC）吞噬，随后激活T细胞B细胞以抵御SARS-CoV-2病毒。
MILD的制备和表征：
图2 （A）载疫苗MILD微针贴片的制备过程；（B）3D打印制作微针模具（标尺：500μm）；（C）所构建PDMS软模板的照片（标尺：500μm）；（D）天然蘑菇构型；（E）MILD微针贴片实物照片（标尺：500μm）；（F）放大图显示了微针和基底层之间的连接，红色虚线表示微针和基底层之间的“细颈”结构（标尺：500μm）；（G）微针顶部的SEM照片（比例尺：200μm）；（H）微针阵列侧视图（标尺：1mm）；（I）扎入琼脂糖凝胶取出后，从MILD微针贴片上分离的基底层照片（标尺：1mm）；（J）照片显示基底层上的断端（标尺：200μm）；（K）不同尺寸MILD微针贴片的压力-位移曲线；（L）不同尺寸MILD微针贴片的抗压强度；（M）抗压强度检测示意图；（N）不同尺寸MILD微针贴片的拉力-位移曲线；（O）不同尺寸MILD微针贴片的抗拉伸强度（*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001）；（P）抗拉伸强度测量示意图。
MILD微针贴片的体外实验：
图3 （A）MILD微针阵列构建阿拉伯数字图案的示意图；（B）装载结晶紫的MILD微针贴片的照片（标尺：1cm）；（C）装载结晶紫的MILD微针贴片的荧光照片；（D）MILD贴片断针后的SEM图像（标尺：200μm）；（E和F）载结晶紫MILD微针贴片在去除基底层前、后的照片（标尺：500μm）；（G）MILD微针贴片断针后的基底层俯视图（标尺：500μm）；（H）普通微针贴片（不可分离）插入猪皮和移除后的照片（标尺：2mm）；（I）MILD微针贴片插入猪皮和移除后的照片，紫色箭头表示微针从基底层分离（标尺：2mm）；（J-K）MILD微针贴片组合成图案标记猪皮后的荧光和明场照片（标尺：5mm）。
MILD微针贴片构建图案的体内标记实验:
图4 （A）MILD微针贴片构建图案“1”、“2”和“3”后标记SD大鼠皮肤的荧光成像示意图；（B）MILD微针贴片构建图案的荧光图像（标尺：5mm）；（C）单个MILD微针贴片模块（3 × 9阵列）的荧光分布；（D）分别标记MILD微针图案“1”、“2”和“3”的大鼠照片；紫色箭头表示嵌入大鼠背部的微针尖端（标尺：1cm）；（E-G）MILD微针图案标记大鼠第1、14和28天的荧光照片（标尺：5mm）；（H-J）MILD微针图案标记大鼠后不同时间点荧光信号的统计分析；（K）MILD微针贴片构建不同数字、字母、特定形状图案的荧光照片（可用于记录丰富疫苗信息，如接种次数、时间、种类、制造商等，标尺：5mm）。
MILD微针贴片用于体内COVID-19疫苗递送的免疫响应:
图5 （A）小鼠接种疫苗（游离疫苗或载有疫苗的MILD微针）后，在指定时间点收集淋巴结、脾脏和血清进行免疫学分析的示意图；（B-D）小鼠接受PBS、游离疫苗或MILD疫苗处理24天后，B）淋巴结中活化T细胞（CD8⁺、 IFN-γ⁺/IL-2⁺）的流式细胞分析图，C）淋巴结（上图）和脾脏（下图）中记忆B细胞（CD19⁺、CD27⁺）的流式细胞分析图，D）血清中IFN-γ的水平（*p＜0.05，相对于PBS组，方差分析）；（E）小鼠接受两剂疫苗（游离疫苗或MILD疫苗）并每周采血一次用于SARS-CoV-2 RBD抗体检测的示意图；（F）两剂疫苗触发机体免疫反应并产生针对病毒的特异性抗体的示意图；（G-I）每只小鼠的血清SARS-CoV-2 RBD抗体水平（每组n=4）；使用ELISA试剂盒对SARS-CoV-2 RBD抗体进行定量检测，以实验组吸光度值（OD）与阴性对照（PBS组）的比值表示，相对OD值≥1.5且
载疫苗MILD微针贴片的生物安全性:
图6 （A-B）初次接种疫苗第8周实验结束时，A）小鼠体内主要器官的组织病理学图像，B）小鼠血清的生化检测结果；（C）使用传统注射器和不同尺寸MILD微针贴片扎入人体皮肤后皮肤反应评分。
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